Valutazione degli androgeni surrenali sierici tra i ragazzi in età prepuberale e puberale con disturbo dello spettro autistico

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo neurologico di eziologia poco chiara. Ci sono teorie che descrivono l'importanza degli ormoni steroidei sessuali nell'autismo, poiché la prevalenza del disturbo è di parte maschile. Ciò che rende i ragazzi più vulnerabili per ottenere la diagnosi di autismo rimane poco chiaro. Una delle teorie rafforza l'importanza dell'effetto organizzativo fetale del testosterone sullo sviluppo cerebrale. Baron Cohen con i colleghi ha mostrato che livelli fetali elevati di diversi androgeni compreso il testosterone erano alti nei feti maschi che più tardi nella vita postnatale hanno raggiunto la diagnosi di autismo e i livelli fetali di testosterone erano positivamente correlati con i tratti autistici nella popolazione generale.

Le donne con condizioni di esposizione prenatale anormale al testosterone e ai suoi precursori steroidi sessuali, come l'iperplasia surrenalica congenita e la sindrome dell'ovaio policistico, hanno mostrato un tasso più elevato di tratti autistici così come i loro figli avevano un rischio maggiore di sviluppare l'autismo. Tuttavia, l'esatto meccanismo con cui questi ormoni influenzano la manifestazione dei tratti autistici rimane da scoprire. Un altro modello che spiega una maggiore prevalenza di ASD nei maschi è un modello protettivo femminile che suggerisce che molteplici fattori genetici contribuiscono allo sviluppo dell'ASD e che nelle femmine è richiesta una soglia più elevata di responsabilità genetica rispetto ai maschi. Zhang et al. ha dimostrato prove genetiche delle differenze di sesso nell'ASD confermando il modello protettivo femminile, impiegando indagini su mutazioni de novo, varianti comuni dei geni candidati ASD e la loro co-espressione nel cervello maschile e femminile.

Durante l'infanzia: il generatore di impulsi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) viene riattivato da 6 a 10 giorni dopo la nascita. Questo periodo, definito la mini pubertà dell'infanzia, è stato descritto per la prima volta negli anni '70. Durante la mini pubertà, i livelli di ormone luteinizzante (LH) si avvicinano alle concentrazioni puberali, raggiungendo un picco tra i 16 ei 20 giorni di vita. I livelli sierici di testosterone aumentano in risposta all'aumento delle concentrazioni di LH, in parallelo con un aumento del numero di cellule di Leydig e delle concentrazioni di testosterone testicolare. I livelli sierici di testosterone raggiungono il picco da 1 a 3 mesi (210 ± 130 ng/dL o 7,28 ± 4,51 nmol/L il giorno della vita 30) e diminuiscono di circa il 50% al mese raggiungendo i livelli prepuberi dai 7 ai 12 mesi di età. Le concentrazioni di diidrotestosterone (DHT) sono parallele all'aumento del testosterone, raggiungendo valori puberali durante il primo periodo postnatale.

Durante la pubertà: il testosterone viene prodotto principalmente dai testicoli, anche se una piccola quantità viene prodotta anche dalla ghiandola surrenale. Gonadarca si riferisce all'inizio della produzione di steroidi sessuali dalle gonadi e si verifica in risposta alla produzione pulsatile di GnRH dall'ipotalamo, che a sua volta stimola la produzione di LH e ormone follicolo-stimolante (FSH) dalla ghiandola pituitaria. LH stimola le cellule di Leydig a produrre testosterone, mentre l'FSH stimola le cellule di Sertoli a proliferare e ad avviare la spermatogenesi.

Gli androgeni attivi sono sintetizzati attraverso due percorsi alternativi. Il primo di questi è noto come il classico percorso della "porta d'ingresso" con il pregnenolone che funge da precursore degli androgeni, che ha subito una conversione in DHEA e successivamente in androstendiolo. Queste fasi metaboliche sono catalizzate rispettivamente dal CYP17A1 (nella fase C17,20-liasi) e dall'enzima AKR1C3 (principalmente surrenale). Il deidroepiandrosterone (DHEA) e l'androstendiolo sono prontamente solfatati dal SULT2A1 nella corteccia surrenale e i loro solfati fungono da scorta per la produzione di androgeni attivi di origine surrenale poiché la produzione di androgeni nella prima infanzia dei ragazzi è limitata ai tessuti extragonadici, come surrenale, pelle, ecc. Questi androgeni primari solfatati possono essere successivamente deconiugati e metabolizzati dalle isoforme HSD3B1 e HSD3B2 rispettivamente in androstenedione e testosterone totale (TST) e quindi in 17-oxo- e 17β-androgeni 5α/β-ridotti. Inoltre, l'androstenedione può essere facilmente convertito in testosterone dall'AKR1C3 surrenale. Delle suddette sostanze, TST, 5α-diidrotestosterone e 11-oxo-testosterone sono noti come i più potenti androgeni bioattivi. Oltre al percorso "frontdoor", il diidrotestosterone può essere formato anche dal cosiddetto percorso "backdoor". Questo percorso si basa su una conversione diretta degli steroidi pregnanici 5α/β-ridotti (C21) nei loro metaboliti androgeni 5α/β-ridotti (C19), che è catalizzata dallo stesso enzima che converte il pregnenolone in DHEA (CYP17A1 nel C17,20- fase di liasi). Questi metaboliti androgeni 5α/β-ridotti (C19) includono anche l'androgeno più attivo 5α-diidrotestosterone. Il percorso "backdoor" è cruciale per la sintesi degli androgeni nei marsupiali, ma può anche essere attivo in vari disturbi umani correlati agli steroidi.