Evaluering af serum adrenale androgener blandt præpubertale og pubertelige drenge med autismespektrumforstyrrelse

Autismespektrumforstyrrelse (ASD) er en neuroudviklingsforstyrrelse med uklar ætiologi. Der er teorier, der skildrer betydningen af ​​kønssteroidhormoner i autisme, da forekomsten af ​​lidelsen er mandsorienteret. Hvad der gør drenge mere sårbare for at opnå diagnosen autisme, er stadig uklart. En af teorierne styrker betydningen af ​​føtal organisatorisk effekt af testosteron på hjernens udvikling. Baron Cohen med kolleger viste, at forhøjede føtale niveauer af adskillige androgener inklusive testosteron var høje hos mandlige fostre, som senere i postnatale liv opnåede diagnosen autisme, og føtale testosteronniveauer var positivt korreleret med autistiske træk i den generelle befolkning.

Kvinder med tilstande med unormal prænatal eksponering for testosteron og dets kønssteroidprækursorer, såsom medfødt binyrehyperplasi og polycystisk ovariesyndrom, viste sig at have højere frekvens af autistiske træk, ligesom deres børn havde højere risiko for at udvikle autisme. Den nøjagtige mekanisme, hvormed disse hormoner påvirker manifestationen af ​​autistiske træk, er dog stadig uopdaget. En anden model, der forklarer højere forekomst af ASD hos mænd, er en kvindelig beskyttelsesmodel, som antyder, at flere genetiske faktorer bidrager til udviklingen af ​​ASD, og ​​at der kræves en højere tærskel for genetisk ansvar hos kvinder sammenlignet med mænd. Zhang et al. demonstrerede genetiske beviser for kønsforskelle i ASD, hvilket bekræfter kvindelig beskyttelsesmodel, ved hjælp af undersøgelse af de novo mutationer, almindelige varianter af ASD kandidatgener og deres co-ekspression i mandlige og kvindelige hjerner.

Under spædbarn: Pulsgeneratoren for gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) genaktiveres 6 til 10 dage efter fødslen. Denne periode, kaldet spædbarnets mini pubertet, blev først beskrevet i 1970'erne. Under minipuberteten nærmer niveauerne af luteiniserende hormon (LH) sig pubertetens koncentrationer og når et højdepunkt mellem 16 og 20 dage af livet. Serumtestosteronniveauer stiger som reaktion på stigende koncentrationer af LH, parallelt med en stigning i Leydig-celleantal og testikeltestosteronkoncentrationer. Testosteronniveauet i serum topper fra 1 til 3 måneder (210 ± 130 ng/dL eller 7,28 ± 4,51 nmol/L på den 30. levedag) og falder med ca. 50 % om måneden og når præpubertale niveauer ved 7 til 12 måneders alderen. Dihydrotestosteron (DHT) koncentrationer parallelt med stigningen i testosteron, når pubertetsværdier i den tidlige postnatale periode.

Under puberteten: Testosteron produceres primært af testiklerne, selvom en lille mængde også dannes i binyrerne. Gonadarche refererer til starten af ​​kønssteroidproduktion fra kønskirtlerne og opstår som reaktion på pulserende produktion af GnRH fra hypothalamus, som igen stimulerer produktionen af ​​LH og follikelstimulerende hormon (FSH) fra hypofysen. LH stimulerer Leydig-cellerne til at producere testosteron, hvorimod FSH stimulerer Sertoli-cellerne til at proliferere og initiere spermatogenese.

Aktive androgener syntetiseres via to alternative veje. Den første af dem er kendt som den klassiske "frontdoor"-vej med pregnenolon, der fungerer som androgen-precursor, som undergik en konvertering til DHEA og efterfølgende til androstenediol. Disse metaboliske trin katalyseres af henholdsvis CYP17A1 (i C17,20-lyase-trinnet) og (for det meste binyre) AKR1C3-enzym. Dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstenediol sulfateres let af SULT2A1 i binyrebarken, og deres sulfater tjener som lagerpuljen til produktion af aktive androgener af binyreoprindelse, da produktionen af ​​androgener i den tidlige barndom hos drenge er begrænset til ekstra-gonadale væv, såsom binyre, hud osv. Disse sulfaterede primære androgener kan efterfølgende dekonjugeres og metaboliseres af HSD3B1 og HSD3B2 isoformer til androstenedion og Total testosteron (TST) og derefter til 5α/β-reducerede 17-oxo- og 17β-androgener, henholdsvis. Derudover kan androstenedion let omdannes til testosteron ved adrenal AKR1C3. Fra de førnævnte stoffer er TST, 5α-dihydrotestosteron og 11-oxo-testosteron kendt som de mest potente bioaktive androgener. Udover "frontdoor"-vejen kan dihydrotestosteronet også dannes af den såkaldte "bagdørs"-vej. Denne vej er baseret på en direkte omdannelse af 5α/β-reducerede pregnansteroider (C21) til deres 5α/β-reducerede androgen (C19) metabolitter, som katalyseres af det samme enzym, der omdanner pregnenolon til DHEA (CYP17A1 i C17,20- lyasetrin). Disse 5α/β-reducerede androgen (C19) metabolitter inkluderer også den mest aktive androgen 5α-dihydrotestosteron. "Bagdørs"-vejen er afgørende for androgensyntese i pungdyr, men kan også være aktiv i forskellige humane steroid-relaterede lidelser.