Avaliação de andrógenos adrenais séricos entre meninos pré-púberes e púberes com transtorno do espectro do autismo

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento de etiologia incerta. Existem teorias que descrevem a importância dos hormônios esteróides sexuais no autismo, uma vez que a prevalência do distúrbio é tendenciosa para o sexo masculino. O que torna os meninos mais vulneráveis ​​ao diagnóstico de autismo ainda não está claro. Uma das teorias reforça a importância do efeito organizacional fetal da testosterona no desenvolvimento do cérebro. Baron Cohen e colegas de trabalho mostraram que níveis fetais elevados de vários andrógenos, incluindo testosterona, eram altos em fetos do sexo masculino que mais tarde na vida pós-natal alcançaram o diagnóstico de autismo e os níveis de testosterona fetal foram positivamente correlacionados com traços autistas na população em geral.

Mulheres com condições de exposição pré-natal anormal à testosterona e seus precursores de esteróides sexuais, como hiperplasia adrenal congênita e síndrome dos ovários policísticos, apresentaram maior taxa de traços autistas, assim como seus filhos apresentaram maior risco de desenvolver autismo. No entanto, o mecanismo exato pelo qual esses hormônios influenciam a manifestação de traços autistas permanece desconhecido. Outro modelo que explica a maior prevalência de ASD em homens é um modelo protetor feminino que sugere que múltiplos fatores genéticos contribuem para o desenvolvimento de ASD e que um limiar mais alto de responsabilidade genética é necessário em mulheres em comparação com homens. Zhang et ai. demonstraram evidências genéticas de diferenças sexuais em ASD confirmando o modelo protetor feminino, empregando a investigação de mutações de novo, variantes comuns de genes candidatos a ASD e sua co-expressão no cérebro masculino e feminino.

Durante a infância: O gerador de pulsos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) é reativado 6 a 10 dias após o nascimento. Esse período, denominado minipuberdade da infância, foi descrito pela primeira vez na década de 1970. Durante a minipuberdade, os níveis de hormônio luteinizante (LH) se aproximam das concentrações puberais, atingindo um pico entre 16 e 20 dias de vida. Os níveis séricos de testosterona aumentam em resposta ao aumento das concentrações de LH, paralelamente a um aumento no número de células de Leydig e nas concentrações testiculares de testosterona. Os níveis séricos de testosterona atingem o pico de 1 a 3 meses (210 ± 130 ng/dL ou 7,28 ± 4,51 nmol/L no 30º dia de vida) e diminuem cerca de 50% ao mês, atingindo níveis pré-púberes aos 7 a 12 meses de idade. As concentrações de di-hidrotestosterona (DHT) acompanham o aumento da testosterona, atingindo valores puberais durante o período pós-natal inicial.

Durante a puberdade: A testosterona é produzida principalmente pelos testículos, embora uma pequena quantidade também seja produzida na glândula adrenal. A gonadarca refere-se ao início da produção de esteróides sexuais pelas gônadas e ocorre em resposta à produção pulsátil de GnRH do hipotálamo, que por sua vez estimula a produção de LH e hormônio folículo estimulante (FSH) da glândula pituitária. O LH estimula as células de Leydig a produzir testosterona, enquanto o FSH estimula as células de Sertoli a proliferar e iniciar a espermatogênese.

Os andrógenos ativos são sintetizados por duas vias alternativas. A primeira delas é conhecida como via clássica "frontdoor" com a pregnenolona servindo como precursor androgênico, que sofreu uma conversão em DHEA e posteriormente em androstenediol. Essas etapas metabólicas são catalisadas pela enzima CYP17A1 (na etapa C17,20-liase) e (principalmente adrenal) AKR1C3, respectivamente. A dehidroepiandrosterona (DHEA) e o androstenediol são facilmente sulfatados por SULT2A1 no córtex adrenal e seus sulfatos servem como estoque para a produção de andrógenos ativos de origem adrenal, pois a produção de andrógenos na primeira infância de meninos é limitada a tecidos extra-gonadais, como adrenal, pele, etc. Esses andrógenos primários sulfatados podem ser subseqüentemente desconjugados e metabolizados pelas isoformas HSD3B1 e HSD3B2 em androstenediona e testosterona total (TST) e depois em 17-oxo- e 17β-androgênios reduzidos em 5α/β, respectivamente. Além disso, a androstenediona pode ser facilmente convertida em testosterona pela adrenal AKR1C3. Das substâncias mencionadas, TST, 5α-diidrotestosterona e 11-oxo-testosterona são conhecidos como os andrógenos bioativos mais potentes. Além da via "frontdoor", a di-hidrotestosterona também pode ser formada pela chamada via "backdoor". Esta via é baseada em uma conversão direta de esteroides pregnano 5α/β-reduzidos (C21) em seus metabólitos androgênicos 5α/β-reduzidos (C19), que é catalisada pela mesma enzima que converte pregnenolona em DHEA (CYP17A1 no C17,20- etapa de liase). Esses metabólitos de andrógenos 5α/β-reduzidos (C19) incluem também o andrógeno mais ativo 5α-diidrotestosterona. A via "backdoor" é crucial para a síntese de andrógenos em marsupiais, mas também pode ser ativa em vários distúrbios humanos relacionados a esteroides.