Ocena androgenów nadnerczowych w surowicy u chłopców w okresie przedpokwitaniowym i dojrzewania z zaburzeniami ze spektrum autyzmu

Zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD) jest zaburzeniem neurorozwojowym o niejasnej etiologii. Istnieją teorie przedstawiające znaczenie hormonów steroidowych płciowych w autyzmie, ponieważ częstość występowania tego zaburzenia jest uwarunkowana przez mężczyzn. Co sprawia, że ​​chłopcy są bardziej podatni na diagnozę autyzmu, pozostaje niejasne. Jedna z teorii podkreśla znaczenie organizacyjnego wpływu testosteronu na rozwój mózgu płodu. Baron Cohen wraz ze współpracownikami wykazał, że podwyższone poziomy płodowe kilku androgenów, w tym testosteronu, były wysokie u płodów płci męskiej, które później w życiu pourodzeniowym osiągnęły diagnozę autyzmu, a poziomy testosteronu u płodu były dodatnio skorelowane z cechami autystycznymi w populacji ogólnej.

Stwierdzono, że kobiety z zaburzeniami prenatalnej ekspozycji na testosteron i jego prekursory steroidów płciowych, takie jak wrodzony przerost nadnerczy i zespół policystycznych jajników, miały wyższy wskaźnik cech autystycznych, a ich dzieci były bardziej narażone na rozwój autyzmu. Jednak dokładny mechanizm, za pomocą którego te hormony wpływają na manifestację cech autystycznych, pozostaje nieodkryty. Innym modelem wyjaśniającym częstsze występowanie ASD u mężczyzn jest kobiecy model ochronny, który sugeruje, że wiele czynników genetycznych przyczynia się do rozwoju ASD i że u kobiet wymagany jest wyższy próg odpowiedzialności genetycznej w porównaniu z mężczyznami. Zhang i in. wykazał genetyczne dowody na różnice płciowe w ASD potwierdzające żeński model ochronny, wykorzystując badanie mutacji de novo, powszechnych wariantów genów kandydujących na ASD i ich koekspresji w mózgach mężczyzn i kobiet.

W okresie niemowlęcym: Generator impulsów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) jest reaktywowany od 6 do 10 dni po urodzeniu. Okres ten, nazwany mini dojrzewaniem niemowlęcym, został po raz pierwszy opisany w latach 70. XX wieku. Podczas mini okresu dojrzewania poziom hormonu luteinizującego (LH) jest zbliżony do poziomu okresu dojrzewania, osiągając szczyt między 16 a 20 dniem życia. Stężenie testosteronu w surowicy wzrasta w odpowiedzi na rosnące stężenie LH, równolegle do wzrostu liczby komórek Leydiga i stężenia testosteronu w jądrach. Stężenie testosteronu w surowicy osiąga szczyt od 1 do 3 miesięcy (210 ± 130 ng/dl lub 7,28 ± 4,51 nmol/l w 30. dniu życia) i spada o około 50% na miesiąc, osiągając poziom przed okresem dojrzewania w wieku od 7 do 12 miesięcy. Stężenia dihydrotestosteronu (DHT) są równoległe do wzrostu testosteronu, osiągając wartości dojrzewania we wczesnym okresie poporodowym.

W okresie dojrzewania: Testosteron jest produkowany głównie przez jądra, chociaż niewielka ilość jest również wytwarzana w nadnerczach. Gonadarche odnosi się do rozpoczęcia produkcji steroidów płciowych z gonad i występuje w odpowiedzi na pulsacyjną produkcję GnRH z podwzgórza, co z kolei stymuluje produkcję LH i hormonu folikulotropowego (FSH) z przysadki mózgowej. LH stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu, podczas gdy FSH stymuluje komórki Sertoliego do proliferacji i inicjacji spermatogenezy.

Aktywne androgeny są syntetyzowane dwoma alternatywnymi szlakami. Pierwsza z nich znana jest jako klasyczna ścieżka „frontdoor” z pregnenolonem służącym jako prekursor androgenu, który przeszedł konwersję do DHEA, a następnie do androstenodiolu. Te etapy metaboliczne są katalizowane odpowiednio przez CYP17A1 (w etapie C17,20-liazy) i (głównie nadnerczy) enzym AKR1C3. Dehydroepiandrosteron (DHEA) i androstendiol są łatwo siarczanowane przez SULT2A1 w korze nadnerczy, a ich siarczany służą jako baza do produkcji aktywnych androgenów pochodzenia nadnerczowego, ponieważ produkcja androgenów we wczesnym dzieciństwie chłopców jest ograniczona do tkanek poza gonadami, takie jak nadnercza, skóra itp. Te siarczanowane pierwszorzędowe androgeny mogą być następnie dekoniugowane i metabolizowane przez izoformy HSD3B1 i HSD3B2 do androstendionu i całkowitego testosteronu (TST), a następnie odpowiednio do 5α/β-zredukowanych 17-okso- i 17β-androgenów. Ponadto androstendion może być łatwo przekształcany w testosteron przez AKR1C3 nadnerczy. Z wyżej wymienionych substancji TST, 5α-dihydrotestosteron i 11-okso-testosteron są znane jako najsilniejsze bioaktywne androgeny. Oprócz szlaku „frontdoor”, dihydrotestosteron może być również tworzony przez tzw. szlak „backdoor”. Szlak ten opiera się na bezpośredniej konwersji 5α/β-zredukowanych steroidów pregnanowych (C21) do ich 5α/β-zredukowanych metabolitów androgenów (C19), która jest katalizowana przez ten sam enzym, który przekształca pregnenolon w DHEA (CYP17A1 w C17,20- etap liazy). Te 5α/β-zredukowane metabolity androgenu (C19) obejmują również najbardziej aktywny androgen 5α-dihydrotestosteron. Szlak „tylnych drzwi” ma kluczowe znaczenie dla syntezy androgenów u torbaczy, ale może być również aktywny w różnych ludzkich zaburzeniach związanych ze steroidami.