Evaluación de los andrógenos suprarrenales en suero entre niños prepúberes y púberes con trastorno del espectro autista

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo de etiología poco clara. Hay teorías que describen la importancia de las hormonas esteroides sexuales en el autismo, ya que la prevalencia del trastorno está sesgada por los hombres. Lo que hace que los niños sean más vulnerables para lograr el diagnóstico de autismo sigue sin estar claro. Una de las teorías refuerza la importancia del efecto organizativo fetal de la testosterona en el desarrollo del cerebro. Baron Cohen con sus compañeros de trabajo mostró que los niveles fetales elevados de varios andrógenos, incluida la testosterona, eran altos en los fetos masculinos que más tarde en la vida posnatal lograron el diagnóstico de autismo y los niveles de testosterona fetal se correlacionaron positivamente con los rasgos autistas en la población general.

Se encontró que las mujeres con condiciones de exposición prenatal anormal a la testosterona y sus precursores de esteroides sexuales, como la hiperplasia suprarrenal congénita y el síndrome de ovario poliquístico, tenían una tasa más alta de rasgos autistas y sus hijos tenían un riesgo más alto de desarrollar autismo. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual estas hormonas influyen en la manifestación de los rasgos autistas sigue sin descubrirse. Otro modelo que explica una mayor prevalencia de TEA en los hombres es un modelo protector femenino que sugiere que múltiples factores genéticos contribuyen al desarrollo de TEA y que se requiere un umbral más alto de responsabilidad genética en las mujeres en comparación con los hombres. Zhang et al. demostró evidencia genética de diferencias sexuales en TEA que confirma el modelo protector femenino, empleando la investigación de mutaciones de novo, variantes comunes de genes candidatos de TEA y su coexpresión en el cerebro masculino y femenino.

Durante la infancia: El generador de impulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se reactiva entre 6 y 10 días después del nacimiento. Este período, denominado minipubertad de la infancia, se describió por primera vez en la década de 1970. Durante la mini pubertad, los niveles de hormona luteinizante (LH) se aproximan a las concentraciones puberales, alcanzando un pico entre los 16 y los 20 días de vida. Los niveles séricos de testosterona aumentan en respuesta al aumento de las concentraciones de LH, en paralelo con un aumento en el número de células de Leydig y las concentraciones de testosterona testicular. Los niveles séricos de testosterona alcanzan su punto máximo de 1 a 3 meses (210 ± 130 ng/dL o 7,28 ± 4,51 nmol/L en el día de vida 30) y disminuyen aproximadamente un 50 % por mes alcanzando los niveles prepuberales entre los 7 y los 12 meses de edad. Las concentraciones de dihidrotestosterona (DHT) son paralelas al aumento de testosterona, alcanzando valores puberales durante el período posnatal temprano.

Durante la pubertad: la testosterona se produce principalmente en los testículos, aunque también se produce una pequeña cantidad en la glándula suprarrenal. La gonadarquia se refiere al inicio de la producción de esteroides sexuales de las gónadas y ocurre en respuesta a la producción pulsátil de GnRH del hipotálamo, que a su vez estimula la producción de LH y hormona estimulante del folículo (FSH) de la glándula pituitaria. La LH estimula las células de Leydig para producir testosterona, mientras que la FSH estimula las células de Sertoli para que proliferen e inicien la espermatogénesis.

Los andrógenos activos se sintetizan a través de dos vías alternativas. La primera de ellas se conoce como la clásica vía "frontdoor" con pregnenolona como precursor de andrógenos, que sufrió una conversión a DHEA y posteriormente a androstenediol. Estos pasos metabólicos son catalizados por CYP17A1 (en el paso C17,20-liasa) y la enzima AKR1C3 (principalmente suprarrenal), respectivamente. La dehidroepiandrosterona (DHEA) y el androstenediol son sulfatados fácilmente por SULT2A1 en la corteza suprarrenal y sus sulfatos sirven como reserva para la producción de andrógenos activos de origen suprarrenal, ya que la producción de andrógenos en la primera infancia de los niños se limita a los tejidos extragonadales. como suprarrenales, piel, etc. Estos andrógenos primarios sulfatados pueden desconjugarse y metabolizarse posteriormente por las isoformas HSD3B1 y HSD3B2 a androstenediona y testosterona total (TST) y luego a andrógenos 17-oxo- y 17β reducidos en 5α/β, respectivamente. Además, la androstenediona se puede convertir fácilmente en testosterona mediante el AKR1C3 suprarrenal. De las sustancias antes mencionadas, la TST, la 5α-dihidrotestosterona y la 11-oxo-testosterona se conocen como los andrógenos bioactivos más potentes. Además de la vía de "puerta delantera", la dihidrotestosterona también puede formarse por la llamada vía de "puerta trasera". Esta vía se basa en una conversión directa de esteroides pregnanos reducidos en 5α/β (C21) a sus metabolitos de andrógenos reducidos en 5α/β (C19) que es catalizada por la misma enzima que convierte la pregnenolona en DHEA (CYP17A1 en el C17,20- paso de liasa). Estos metabolitos andrógenos (C19) reducidos en 5α/β incluyen también el andrógeno más activo 5α-dihidrotestosterona. La vía de "puerta trasera" es crucial para la síntesis de andrógenos en los marsupiales, pero también puede estar activa en varios trastornos relacionados con los esteroides humanos.