Bewertung von Nebennieren-Androgenen im Serum bei präpubertären und pubertären Jungen mit Autismus-Spektrum-Störung

Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine neurologische Entwicklungsstörung unklarer Ätiologie. Es gibt Theorien, die die Bedeutung von Sexualsteroidhormonen bei Autismus darstellen, da die Prävalenz der Störung männlich geprägt ist. Was Jungen anfälliger für die Diagnose Autismus macht, bleibt unklar. Eine der Theorien stärkt die Bedeutung der fötalen organisatorischen Wirkung von Testosteron auf die Gehirnentwicklung. Baron Cohen und Kollegen zeigten, dass erhöhte fötale Spiegel mehrerer Androgene, einschließlich Testosteron, bei männlichen Föten hoch waren, die später im postnatalen Leben die Diagnose Autismus erhielten, und dass fötale Testosteronspiegel positiv mit autistischen Merkmalen in der Allgemeinbevölkerung korrelierten.

Es wurde festgestellt, dass Frauen mit Bedingungen einer abnormalen pränatalen Exposition gegenüber Testosteron und seinen Sexualsteroidvorläufern, wie angeborener Nebennierenhyperplasie und polyzystischem Ovarsyndrom, eine höhere Rate an autistischen Merkmalen aufweisen, und ihre Kinder ein höheres Risiko hatten, Autismus zu entwickeln. Der genaue Mechanismus, durch den diese Hormone die Manifestation autistischer Merkmale beeinflussen, bleibt jedoch unentdeckt. Ein weiteres Modell, das die höhere Prävalenz von ASD bei Männern erklärt, ist ein weibliches Schutzmodell, das darauf hindeutet, dass mehrere genetische Faktoren zur Entwicklung von ASD beitragen und dass bei Frauen im Vergleich zu Männern eine höhere Schwelle genetischer Haftung erforderlich ist. Zhanget al. zeigten genetische Beweise für Geschlechtsunterschiede bei ASD, die das weibliche Schutzmodell bestätigten, indem sie die Untersuchung von De-novo-Mutationen, häufigen Varianten von ASD-Kandidatengenen und ihrer Koexpression im männlichen und weiblichen Gehirn einsetzten.

Im Säuglingsalter: Der Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Impulsgenerator wird 6 bis 10 Tage nach der Geburt reaktiviert. Diese Periode, die als Mini-Pubertät des Säuglingsalters bezeichnet wird, wurde erstmals in den 1970er Jahren beschrieben. Während der Mini-Pubertät entsprechen die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) ungefähr den pubertären Konzentrationen und erreichen einen Höhepunkt zwischen dem 16. und 20. Lebenstag. Die Serum-Testosteronspiegel steigen als Reaktion auf steigende LH-Konzentrationen, parallel zu einem Anstieg der Anzahl der Leydig-Zellen und der testikulären Testosteronkonzentrationen. Die Serum-Testosteronspiegel erreichen nach 1 bis 3 Monaten ihren Höhepunkt (210 ± 130 ng/dl oder 7,28 ± 4,51 nmol/l am 30. Lebenstag) und nehmen monatlich um etwa 50 % ab und erreichen präpubertäre Werte im Alter von 7 bis 12 Monaten. Die Dihydrotestosteron (DHT)-Konzentration verläuft parallel zum Testosteronanstieg und erreicht in der frühen postnatalen Phase pubertäre Werte.

Während der Pubertät: Testosteron wird hauptsächlich von den Hoden produziert, obwohl eine kleine Menge auch in der Nebenniere produziert wird. Gonadarche bezieht sich auf den Beginn der Produktion von Sexualsteroiden aus den Gonaden und tritt als Reaktion auf die pulsierende Produktion von GnRH aus dem Hypothalamus auf, was wiederum die Produktion von LH und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) aus der Hypophyse stimuliert. LH stimuliert die Leydig-Zellen zur Produktion von Testosteron, während FSH die Sertoli-Zellen zur Proliferation und Initiierung der Spermatogenese anregt.

Aktive Androgene werden über zwei alternative Wege synthetisiert. Der erste von ihnen ist als der klassische "Haustür"-Weg bekannt, wobei Pregnenolon als Androgenvorläufer dient, der eine Umwandlung zu DHEA und anschließend zu Androstendiol durchlief. Diese Stoffwechselschritte werden durch CYP17A1 (im C17,20-Lyase-Schritt) bzw. (meist adrenales) AKR1C3-Enzym katalysiert. Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendiol werden durch SULT2A1 in der Nebennierenrinde leicht sulfatiert und ihre Sulfate dienen als Vorratspool für die Produktion von aktiven Androgenen adrenalen Ursprungs, da die Produktion von Androgenen in der frühen Kindheit von Jungen auf extragonadale Gewebe beschränkt ist. wie Nebenniere, Haut usw. Diese sulfatierten primären Androgene können anschließend dekonjugiert und durch HSD3B1- und HSD3B2-Isoformen zu Androstendion und Gesamttestosteron (TST) und dann zu 5α/β-reduzierten 17-Oxo- bzw. 17β-Androgenen metabolisiert werden. Darüber hinaus kann das Androstendion durch adrenales AKR1C3 leicht in Testosteron umgewandelt werden. Von den oben genannten Substanzen sind TST, 5α-Dihydrotestosteron und 11-Oxo-Testosteron als die potentesten bioaktiven Androgene bekannt. Neben dem „Vordertür“-Weg kann das Dihydrotestosteron auch über den sogenannten „Hintertür“-Weg gebildet werden. Dieser Weg basiert auf einer direkten Umwandlung von 5α/β-reduzierten Pregnansteroiden (C21) zu ihren 5α/β-reduzierten Androgen (C19)-Metaboliten, die durch dasselbe Enzym katalysiert wird, das Pregnenolon in DHEA umwandelt (CYP17A1 in der C17,20- Lyase-Schritt). Diese 5α/β-reduzierten Androgen (C19)-Metaboliten umfassen auch das aktivste Androgen 5α-Dihydrotestosteron. Der "Hintertür"-Weg ist entscheidend für die Androgensynthese bei Beuteltieren, kann aber auch bei verschiedenen Erkrankungen im Zusammenhang mit menschlichen Steroiden aktiv sein.