Seerumin lisämunuaisen androgeenien arviointi esi- ja murrosikäisten poikien joukossa, joilla on autismispektrihäiriö

Autismispektrihäiriö (ASD) on hermoston kehityshäiriö, jonka etiologia on epäselvä. On olemassa teorioita, jotka kuvaavat sukupuolisteroidihormonien merkitystä autismissa, koska häiriön esiintyvyys on miespuolista. Se, mikä tekee pojista alttiimpia autismidiagnoosin saavuttamiselle, on edelleen epäselvä. Yksi teorioista vahvistaa testosteronin sikiön organisatorisen vaikutuksen merkitystä aivojen kehitykselle. Baron Cohen työtovereidensa kanssa osoitti, että useiden androgeenien, mukaan lukien testosteronin, kohonneet sikiötasot olivat korkeita miessikiöillä, jotka myöhemmin synnytyksen jälkeen saivat autismin diagnoosin, ja sikiön testosteronitasot korreloivat positiivisesti yleisväestön autististen piirteiden kanssa.

Naisilla, joilla oli epänormaali prenataalinen altistuminen testosteronille ja sen sukupuolisteroidiprekursoreille, kuten synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu ja munasarjojen monirakkulatauti, havaittiin olevan suurempi autististen piirteiden määrä, ja heidän lapsillaan oli suurempi riski sairastua autismiin. Kuitenkin tarkka mekanismi, jolla nämä hormonit vaikuttavat autististen piirteiden ilmenemiseen, on edelleen selvittämättä. Toinen malli, joka selittää ASD:n yleisempää esiintyvyyttä miehillä, on naisten suojaava malli, joka viittaa siihen, että useat geneettiset tekijät vaikuttavat ASD:n kehittymiseen ja että naisilta vaaditaan korkeampi geneettisen vastuun kynnys verrattuna miehiin. Zhang et ai. osoitti geneettisiä todisteita sukupuolieroista ASD:ssä, mikä vahvisti naisten suojamallin käyttämällä de novo -mutaatioiden, ASD-kandidaattigeenien yleisten varianttien ja niiden yhteisilmentymisen tutkimista miesten ja naisten aivoissa.

Lapsen aikana: Gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) pulssigeneraattori aktivoituu uudelleen 6–10 päivää syntymän jälkeen. Tätä ajanjaksoa, jota kutsutaan vauvaiän minipuberteetiksi, kuvattiin ensimmäisen kerran 1970-luvulla. Minimurrosiän aikana luteinisoivan hormonin (LH) tasot ovat likimäärin murrosiän pitoisuudet saavuttaen huippunsa 16–20 elinpäivänä. Seerumin testosteronitasot nousevat vasteena LH-pitoisuuksien nousuun, mikä vastaa Leydigin solujen määrän ja kivesten testosteronipitoisuuksien kasvua. Seerumin testosteronitasot saavuttavat huippunsa 1–3 kuukauden iässä (210 ± 130 ng/dl tai 7,28 ± 4,51 nmol/l 30-vuotiaana elinpäivänä) ja laskevat noin 50 % kuukaudessa saavuttaen esipuberteetin tason 7–12 kuukauden iässä. Dihydrotestosteronin (DHT) pitoisuudet vastaavat testosteronin nousua ja saavuttavat murrosiän arvot varhaisen postnataalisen ajanjakson aikana.

Murrosiän aikana: Testosteronia tuottavat pääasiassa kivekset, vaikka pieni määrä myös lisämunuaisessa. Gonadarche viittaa sukupuolisteroidien tuotannon alkamiseen sukurauhasista, ja se tapahtuu vasteena GnRH:n sykkivään tuotantoon hypotalamuksesta, mikä puolestaan ​​stimuloi LH:n ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tuotantoa aivolisäkkeestä. LH stimuloi Leydig-soluja tuottamaan testosteronia, kun taas FSH stimuloi Sertoli-soluja lisääntymään ja käynnistämään spermatogeneesin.

Aktiiviset androgeenit syntetisoidaan kahdella vaihtoehtoisella reitillä. Ensimmäinen niistä tunnetaan klassisena "frontdoor"-reittinä, jossa pregnenoloni toimii androgeenin esiasteena ja joka muuttui DHEA:ksi ja myöhemmin androsteenidioliksi. Näitä metabolisia vaiheita katalysoi CYP17A1 (C17,20-lyaasivaiheessa) ja (enimmäkseen lisämunuaisen) AKR1C3-entsyymi, vastaavasti. SULT2A1 sulfatoi dehydroepiandrosteronin (DHEA) ja androsteenidiolin helposti lisämunuaiskuoressa, ja niiden sulfaatit toimivat lisämunuaista peräisin olevien aktiivisten androgeenien tuotannon varastovarastona, koska androgeenien tuotanto poikien varhaislapsuudessa rajoittuu sukupuolirauhasten ulkopuolisiin kudoksiin. kuten lisämunuainen, iho jne. Nämä sulfatoidut primaariset androgeenit voidaan myöhemmin dekonjugoida ja metaboloida HSD3B1- ja HSD3B2-isoformeilla androsteenidioniksi ja kokonaistestosteroniksi (TST) ja sitten vastaavasti 5a/β-pelkistyneiksi 17-okso- ja 17p-androgeeneiksi. Lisäksi lisämunuaisen AKR1C3 voi muuttaa androsteenidionin helposti testosteroniksi. Edellä mainituista aineista TST, 5α-dihydrotestosteroni ja 11-oksotestosteroni tunnetaan tehokkaimpana bioaktiivisina androgeenina. "Etuovi"-reitin lisäksi dihydrotestosteroni voi muodostua myös ns. "takaovireitin" kautta. Tämä reitti perustuu 5α/β-pelkistettyjen pregnaanisteroidien (C21) suoraan konversioon niiden 5α/β-pelkistetyiksi androgeenimetaboliiteiksi (C19), jota katalysoi sama entsyymi, joka muuttaa pregnenolonin DHEA:ksi (CYP17A1 C17,20- lyase-vaihe). Nämä 5α/β-pelkistyneet androgeenimetaboliitit (C19) sisältävät myös aktiivisimman androgeenin 5α-dihydrotestosteronin. "Takaoven" reitti on ratkaiseva androgeenisynteesille pussieläimissä, mutta se voi myös olla aktiivinen erilaisissa ihmisen steroideihin liittyvissä sairauksissa.