Snížení LEvothyroxinu u dospělých; Samokontrolovaná studie (RELEASE)

Uspořádání studie – Jedná se o samokontrolovanou studii zkoumající postupné ukončování léčby levothyroxinem u dospělých ve věku 60 let a starších se sledováním po dobu 1 roku. Výsledky budou měřeny 12 týdnů před začátkem vysazení, na začátku vysazení, po 6 týdnech, na konci vysazení a po 52 týdnech. Výsledky budou mezi účastníky porovnány.

Fáze studia

• Tato studie se skládá ze 3 fází: kontrolní fáze v délce 12 týdnů (T-12 až T0), fáze vysazení (minimálně 6 týdnů, maximálně 36 týdnů; T0 až Tx) a fáze sledování (od konce přerušení do 52 týdnů po začátku vysazení; Tx až T52).
• Kontrolní fáze: účastníci vstupují do studie během kontrolního období s předzákladním měřením funkce štítné žlázy a sekundárními výstupními parametry, aby se určily přirozené variace, po kterých pokračuje léčba levothyroxinem jako obvyklá péče po dobu nejméně 12 týdnů. Účastníci s předzávodní hladinou TSH ≥10 mU/l nepřecházejí do fáze vysazení.
• Fáze vysazení: tato fáze začíná základním měřením funkce štítné žlázy a sekundárních výstupních parametrů, po které následuje konzultace účastníka s jeho praktickým lékařem, během níž je zahájeno vysazování levothyroxinu, kromě případů, kdy je hladina TSH ≥10 mU/l. Levothyroxin se vysazuje postupně a v intervalech ≥ 6 týdnů, aby se zjistilo, že před následující kontrolní návštěvou bylo dosaženo koncentrace v ustáleném stavu. Během každé „6týdenní“ návštěvy praktický lékař s účastníkem vyhodnotí funkci štítné žlázy a symptomy. Po dohodě lze denní dávku levothyroxinu snížit, pokud je funkce štítné žlázy v předem stanovených mezích, tj. normální fT4 a TSH < 10 mU/l. S každým krokem se dávka levothyroxinu snižuje přibližně o 25 mcg. Fáze vysazení končí po vyhodnocení úplného vysazení léčby levothyroxinem (tj. 6 týdnů po posledním kroku vysazení). Sekundární výsledné parametry se shromažďují při první „6týdenní“ návštěvě a na konci vysazení.
• Fáze sledování: tato fáze končí poslední návštěvou 52 týdnů po zahájení fáze vysazení a zahrnuje posouzení funkce štítné žlázy, aktuální dávky levothyroxinu a sekundárních výsledných parametrů.

Velikost vzorku

- Výpočet velikosti vzorku je založen na primárním výsledku, podílu účastníků úspěšně ukončujících léčbu levothyroxinem mezi výchozím stavem a konečným sledováním v 52. týdnu. Výzkumníci odhadli, že 50 % účastníků úspěšně ukončí léčbu levothyroxinem. Velikost vzorku 385 účastníků byla zvolena, protože to umožňuje odhadnout očekávaný podíl 50 % s 95% intervalem spolehlivosti, u kterého se očekává, že se spodní a horní hranice budou odchylovat o 5 procentních bodů od zjištěného procenta (tj. 45 % až 55 %, když je zjištěné procento skutečně 50 %). Vezmeme-li v úvahu maximálně 25% ztrátu ke sledování po dobu 15 měsíců (vyloučení v T-12, když hladina TSH ≥ 10 mU/l a/nebo fT4 pod referenčním rozmezím, vysazení, odstěhování nebo úmrtí mezi T- 12 a T52) bude přijato maximálně 513 účastníků.

Analýza dat

• Praktičtí lékaři přenášejí data účastníků po každé návštěvě pomocí ověřeného systému elektronického sběru dat (EDC) (Castor EDC). Dotazníky se vyplňují na papíře nebo elektronicky (Castor EDC). Všechna data účastníků jsou kódována. Ke klíči k těmto kódům mají přístup pouze hlavní řešitelé a výzkumný tým. Nakládání s osobními údaji je v souladu s evropským obecným nařízením o ochraně osobních údajů. Kontroly ověření databáze jsou prováděny rutinně a jsou sledovány a podle potřeby eskalovány.
• K určení podílu populace, která může být vyřazena z léčby levothyroxinem, budou analyzována kategorická data zahrnující měření na začátku a konečné sledování. Pro posouzení faktorů, které jsou spojeny s úspěšným ukončením léčby levotyroxinem, budou provedeny jednorozměrné a vícerozměrné logistické regresní analýzy. K odhadu vlivu přerušení na sekundární výstupní parametry měřené na začátku a/nebo konečném sledování budou provedeny deskriptivní, jednorozměrné a vícerozměrné analýzy pro celou skupinu a pro skupinu účastníků, kteří úspěšně ukončili léčbu levothyroxinem. Budou porovnána měření před a po přerušení. Variace ve funkci štítné žlázy, kvalitě života související se štítnou žlázou, spokojenosti s léčbou levothyroxinem, celkový zdravotní stav a postoj účastníka k předepisování budou určeny pomocí předzákladních a výchozích měření. Všechny analýzy budou provedeny s populací účastníků, kteří se zapsali na začátku (T0). Účastníci, u kterých dojde k interkurentním událostem nesouvisejícím s postupem studie, které mají za následek chybějící údaje při závěrečné kontrole, budou vyloučeni. Primární a sekundární analýzy se budou opakovat se všemi účastníky, kteří se zapsali na začátku, kteří mají data pro sledovanou výstupní proměnnou a absolvovali závěrečnou následnou návštěvu. Statistická významnost pro primární výsledek vyžaduje P ≤ 0,05.

Bezpečnost a monitorování

• Vybrání. Účastníci mohou svůj souhlas se zapojením do studie kdykoli odvolat, a to bez povinnosti zdůvodňovat rozhodnutí a bez následků na jejich obvyklou péči. Výzkumný tým může doporučit stažení účastníků z intervence, pokud je to považováno za nejlepší zájem účastníka. Účastníci, kteří odstoupí ze studie, nejsou nahrazeni. Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB) může doporučit zastavení studie.
• (Závažné) nežádoucí příhody. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené účastníkem nebo jeho praktickým lékařem jsou zaznamenávány a sledovány. Pokud jsou během fáze přerušení hlášeny stížnosti, posoudí je výzkumná sestra. Je na uvážení praktického lékaře, zda bude pokračovat ve vysazování levothyroxinu nebo zda bude jeho dávkování zachováno či navýšeno. Závažné nežádoucí příhody jsou aktivně vyhledávány a hlášeny zadavateli, akreditované lékařské etické komisi (MEC) a příslušnému orgánu pomocí elektronických formulářů pro hlášení případů.
• Sledování. DSMB v pravidelných intervalech radí skupině studijního projektu a sponzorovi (Leiden University Medical Center [LUMC]), zda je bezpečné a vhodné pokračovat ve studii. Pravidelné rutinní zprávy o průběhu studie jsou zasílány DSMB ke kontrole. Závažné nežádoucí příhody jsou hlášeny okamžitě. Nebudou prováděny žádné prozatímní analýzy účinnosti nebo marnosti. DSMB se schází nejméně 5krát a je složena z lékařských expertů a biostatistiků, kteří se do studie nezapojují jako zkoušející nebo jako ošetřující lékaři účastníků studie. Každoroční monitorovací návštěvy studie provádí nezávislý spolupracovník klinického výzkumu (LUMC) podle plánu monitorování specifického pro studii. Shrnutí průběhu studie je každoročně předkládáno MEC, včetně data zařazení prvního účastníka, počtu zahrnutých účastníků, počtu účastníků, kteří dokončili studii, závažných nežádoucích příhod a dodatků.