СНИЖЕНИЕ левотироксина у взрослых; самоконтролируемое исследование (RELEASE)

Дизайн исследования. Это самоконтролируемое исследование, посвященное поэтапному прекращению лечения левотироксином у взрослых в возрасте 60 лет и старше с последующим наблюдением в течение 1 года. Результаты будут оцениваться за 12 недель до начала прекращения, в начале прекращения, через 6 недель, в конце прекращения и через 52 недели. Результаты будут сравниваться между участниками.

Этапы исследования

• Это исследование состоит из 3 фаз: контрольная фаза продолжительностью 12 недель (от Т-12 до Т0), фаза прекращения (минимум 6 недель, максимум 36 недель; от Т0 до Тх) и фаза наблюдения (от конца прекращения до 52 недель после начала прекращения; от Tx до T52).
• Контрольная фаза: участники входят в исследование в течение контрольного периода с предварительными измерениями функции щитовидной железы и вторичными параметрами исхода для определения естественной вариации, после чего лечение левотироксином продолжают в обычном режиме в течение как минимум 12 недель. Участники с исходным уровнем ТТГ ≥10 мЕд/л не переходят к фазе отмены.
• Фаза прекращения: эта фаза начинается с исходных измерений функции щитовидной железы и вторичных исходных параметров, после чего следует консультация участника со своим врачом общей практики, во время которой начинается отмена левотироксина, за исключением случаев, когда уровень ТТГ ≥10 мЕд/л. Левотироксин отменяют поэтапно и с интервалами ≥ 6 недель для подтверждения достижения равновесной концентрации перед следующим контрольным визитом. Во время каждого «6-недельного» визита врач общей практики вместе с участником оценивает функцию щитовидной железы и симптомы. По согласованию суточная доза левотироксина может быть снижена при условии, что функция щитовидной железы находится в заданных пределах, т. е. нормальный свТ4 и ТТГ < 10 мЕд/л. С каждым шагом доза левотироксина снижается примерно на 25 мкг. Фаза отмены заканчивается после оценки полной отмены лечения левотироксином (т.е. через 6 недель после последней стадии отмены). Вторичные параметры результатов собираются при первом посещении «6 недель» и в конце прекращения лечения.
• Фаза наблюдения: эта фаза заканчивается заключительным визитом через 52 недели после начала фазы отмены и включает оценку функции щитовидной железы, текущую дозу левотироксина и вторичные параметры исхода.

Размер образца

- Расчет размера выборки основан на первичном результате, доле участников, успешно прекративших лечение левотироксином, между исходным уровнем и окончательным последующим наблюдением через 52 недели. Исследователи подсчитали, что 50% участников успешно прекратят лечение левотироксином. Размер выборки из 385 участников был выбран потому, что это позволяет оценить ожидаемую долю в 50% с доверительным интервалом 95%, нижний и верхний пределы которого, как ожидается, будут отклоняться на 5 процентных пунктов от найденного процента (т.е. от 45% до 55%, когда найденный процент действительно равен 50%). Принимая во внимание не более 25 % потери для последующего наблюдения в течение 15 месяцев (исключение в Т-12, когда уровень ТТГ ≥ 10 мЕд/л и/или свТ4 ниже референтного диапазона, синдром отмены, переезд или смерть между Т-12). 12 и T52) будет набрано максимум 513 участников.

Анализ данных

• Врачи общей практики передают данные участников после каждого визита, используя проверенную систему электронного сбора данных (EDC) (Castor EDC). Анкеты заполняются на бумаге или в электронном виде (Castor EDC). Все данные участников зашифрованы. Только главные исследователи и исследовательская группа имеют доступ к ключу к этим кодам. Обработка персональных данных соответствует Европейскому общему регламенту по защите данных. Проверки базы данных выполняются регулярно, отслеживаются и эскалируются по мере необходимости.
• Чтобы определить долю населения, которое может быть исключено из лечения левотироксином, будут проанализированы категориальные данные, включающие измерения на исходном уровне и в заключительном периоде наблюдения. Для оценки факторов, связанных с успешным прекращением лечения левотироксином, будет проведен однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ. Для оценки влияния прекращения лечения на вторичные исходные параметры, измеренные на исходном уровне и/или в конце последующего наблюдения, будет проведен описательный, однофакторный и многофакторный анализ для всей группы и для группы участников, успешно прекративших прием левотироксина. Измерения до и после прекращения будут сравниваться. Изменения в функции щитовидной железы, качество жизни, связанное с щитовидной железой, удовлетворенность лечением левотироксином, общее состояние здоровья и отношение участников к отмене назначения будут определяться с использованием предварительных и исходных измерений. Все анализы будут проводиться с популяцией участников, зарегистрированных на исходном уровне (T0). Участники, у которых возникают интеркуррентные события, не связанные с процедурой исследования, приводящие к отсутствию данных при окончательном последующем наблюдении, будут исключены. Первичный и вторичный анализы будут повторяться со всеми участниками, которые были зарегистрированы на исходном уровне, у которых есть данные для интересующей переменной исхода и которые прошли последний визит для последующего наблюдения. Статистическая значимость основного исхода требует P ≤ 0,05.

Безопасность и мониторинг

• Снятие. Участники могут отозвать свое согласие на участие в исследовании в любое время без обязательства обосновывать свое решение и без последствий для их обычного ухода. Исследовательская группа может посоветовать отозвать участников из вмешательства, если будет сочтено, что это отвечает интересам участника. Участники, вышедшие из исследования, не заменяются. Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) может посоветовать прекратить исследование.
• (Серьезные) нежелательные явления. Все нежелательные явления, о которых спонтанно сообщает участник или его врач общей практики (ВОП), регистрируются и отслеживаются. Если жалобы поступят на этапе отмены, они будут оценены медсестрой-исследователем. Решение о продолжении отмены левотироксина, сохранении или повышении дозы остается на усмотрение врача общей практики. Серьезные нежелательные явления активно выявляются и сообщаются спонсору, аккредитованному Комитету по медицинской этике (MEC) и компетентному органу с использованием электронных форм отчетов о случаях заболевания.
• Мониторинг. Через регулярные промежутки времени DSMB уведомляет проектную группу и спонсора (Медицинский центр Лейденского университета [LUMC]) о том, безопасно ли и уместно ли продолжать исследование. Периодические рутинные отчеты о ходе исследования отправляются в DSMB для рассмотрения. О серьезных нежелательных явлениях сообщается немедленно. Промежуточный анализ эффективности или бесполезности не проводится. DSMB собирается не менее 5 раз и состоит из медицинских экспертов и специалиста по биостатистике, не участвовавших в исследовании в качестве исследователей или врачей, оказывающих помощь участникам исследования. Ежегодные визиты для мониторинга исследования проводятся независимым научным сотрудником по клиническим исследованиям (LUMC) в соответствии с планом мониторинга для конкретного исследования. Ежегодно в MEC представляется сводка о ходе исследования, включая дату включения первого участника, количество включенных участников, количество участников, завершивших исследование, серьезные нежелательные явления и поправки.