REDUKCJA LEwotyroksyny u dorosłych; samokontrolowane badanie (RELEASE)

Projekt badania — Jest to samokontrolowane badanie, w którym ocenia się stopniowe odstawianie lewotyroksyny u osób dorosłych w wieku 60 lat i starszych, z rocznym okresem obserwacji. Wyniki będą mierzone 12 tygodni przed rozpoczęciem odstawienia, na początku odstawienia, po 6 tygodniach, pod koniec odstawienia i po 52 tygodniach. Wyniki zostaną porównane wśród uczestników.

Fazy ​​nauki

• Badanie to składa się z 3 faz: fazy kontrolnej trwającej 12 tygodni (T-12 do T0), fazy przerwania leczenia (minimum 6 tygodni, maksymalnie 36 tygodni; T0 do Tx) oraz fazy obserwacji (od końca odstawienia do 52 tygodni po rozpoczęciu odstawienia; Tx do T52).
• Faza kontrolna: uczestnicy wchodzą do badania w okresie kontrolnym z pomiarami czynności tarczycy przed rozpoczęciem badania i drugorzędowymi parametrami końcowymi w celu określenia naturalnej zmienności, po czym leczenie lewotyroksyną jest kontynuowane zgodnie ze zwykłą opieką przez co najmniej 12 tygodni. Uczestnicy z poziomem TSH przed rozpoczęciem leczenia ≥10 mU/l nie przechodzą do fazy odstawienia.
• Faza odstawienia: ta faza rozpoczyna się pomiarami wyjściowymi czynności tarczycy i drugorzędowymi parametrami końcowymi, po których następuje konsultacja uczestnika z lekarzem rodzinnym, podczas której rozpoczyna się odstawienie lewotyroksyny, z wyjątkiem sytuacji, gdy poziom TSH ≥10 mU/l. Lewotyroksynę należy odstawiać stopniowo, w odstępach ≥ 6 tygodni, aby upewnić się, że stężenie w stanie stacjonarnym zostało osiągnięte przed następną wizytą kontrolną. Podczas każdej „6-tygodniowej” wizyty lekarz rodzinny wraz z pacjentką ocenia czynność tarczycy i objawy. Po uzgodnieniu można wówczas zmniejszyć dobową dawkę lewotyroksyny, jeśli czynność tarczycy mieści się w określonych granicach, tj. prawidłowe fT4 i TSH < 10 mU/l. Z każdym krokiem dawka lewotyroksyny jest zmniejszana o około 25 mcg. Faza odstawienia kończy się po ocenie całkowitego odstawienia lewotyroksyny (tj. 6 tygodni po ostatnim etapie odstawienia). Drugorzędowe parametry końcowe są zbierane podczas pierwszej „6-tygodniowej” wizyty i na końcu odstawienia.
• Faza kontrolna: ta faza kończy się wizytą końcową 52 tygodnie po rozpoczęciu fazy odstawienia i obejmuje ocenę czynności tarczycy, aktualnej dawki lewotyroksyny i drugorzędowych parametrów końcowych.

Wielkość próbki

- Obliczenie wielkości próby opiera się na głównym wyniku, odsetku uczestników, którzy pomyślnie przerwali leczenie lewotyroksyną między punktem wyjściowym a końcowym okresem obserwacji po 52 tygodniach. Badacze oszacowali, że 50% uczestników z powodzeniem przerwałoby leczenie lewotyroksyną. Wybrano próbę o wielkości 385 uczestników, ponieważ pozwala to oszacować oczekiwany odsetek wynoszący 50% przy 95% przedziale ufności, którego dolna i górna granica ma odbiegać o 5 punktów procentowych od ustalonego odsetka (tj. 45% do 55%, gdy znaleziony odsetek rzeczywiście wynosi 50%). Biorąc pod uwagę maksymalnie 25% utratę do obserwacji w ciągu 15 miesięcy (wykluczenie w T-12, gdy poziom TSH ≥ 10 mU/l i/lub fT4 poniżej zakresu normy, odstawienie, przeprowadzka lub zgon między T- 12 i T52) zostanie zrekrutowanych maksymalnie 513 uczestników.

Analiza danych

• Lekarze rodzinni przekazują dane uczestników po każdej wizycie za pomocą zatwierdzonego elektronicznego systemu gromadzenia danych (EDC) (Castor EDC). Ankiety wypełniane są w formie papierowej lub elektronicznej (Castor EDC). Wszystkie dane uczestników są kodowane. Dostęp do klucza do tych kodów mają tylko główni badacze i zespół badawczy. Przetwarzanie danych osobowych jest zgodne z europejskim ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych. Kontrole poprawności bazy danych są przeprowadzane rutynowo i odpowiednio śledzone i eskalowane.
• Aby określić odsetek populacji, który można wycofać z leczenia lewotyroksyną, zostaną przeanalizowane dane kategoryczne obejmujące pomiary na początku badania iw końcowej obserwacji. Przeprowadzona zostanie jedno- i wielozmienna analiza regresji logistycznej w celu oceny czynników związanych z pomyślnym przerwaniem leczenia lewotyroksyną. Aby oszacować wpływ przerwania leczenia na drugorzędowe parametry końcowe mierzone na początku badania i/lub w końcowej obserwacji, zostaną przeprowadzone analizy opisowe, jedno- i wieloczynnikowe dla całej grupy oraz dla grupy uczestników, którzy pomyślnie odstawili lewotyroksynę. Porównane zostaną pomiary przed i po odstawieniu. Zmiany w czynności tarczycy, jakość życia związana z tarczycą, zadowolenie z leczenia lewotyroksyną, ogólny stan zdrowia i stosunek uczestników do rezygnacji z leczenia zostaną określone za pomocą pomiarów przed punktem wyjściowym i wyjściowym. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone z populacją uczestników, którzy zostali zapisani na początku badania (T0). Uczestnicy, u których wystąpią współistniejące zdarzenia niezwiązane z procedurą badania, skutkujące brakiem danych podczas końcowej obserwacji, zostaną wykluczeni. Analizy pierwotne i wtórne zostaną powtórzone ze wszystkimi uczestnikami, którzy zostali zapisani na początku badania i którzy mają dane dotyczące zmiennej wynikowej będącej przedmiotem zainteresowania i odbyli ostatnią wizytę kontrolną. Istotność statystyczna dla pierwszorzędowego wyniku wymaga, aby P ≤ 0,05.

Bezpieczeństwo i monitoring

• Wycofanie. Uczestnik może w każdej chwili wycofać zgodę na udział w badaniu, bez obowiązku uzasadnienia decyzji i bez konsekwencji dla swojej dotychczasowej opieki. Zespół badawczy może doradzić wycofanie uczestników z interwencji, jeśli uzna to za najlepsze dla uczestnika. Uczestnicy, którzy wycofują się z badania, nie są zastępowani. Rada Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB) może zalecić przerwanie badania.
• (Poważne) zdarzenia niepożądane. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane spontanicznie przez uczestnika lub jego lekarza pierwszego kontaktu (GP) są rejestrowane i monitorowane. Jeśli skargi zostaną zgłoszone w fazie odstawienia, zostaną one ocenione przez pielęgniarkę badawczą. Decyzja o kontynuacji odstawiania lewotyroksyny lub o utrzymaniu lub zwiększeniu dawki leży w gestii lekarza rodzinnego. Poważne zdarzenia niepożądane są aktywnie poszukiwane i zgłaszane sponsorowi, akredytowanej Komisji Etyki Lekarskiej (MEC) oraz właściwemu organowi za pomocą elektronicznych formularzy opisów przypadków.
• Monitorowanie. W regularnych odstępach czasu DSMB doradza grupie projektu badawczego i sponsorowi (Leiden University Medical Center [LUMC]), czy kontynuowanie badania jest bezpieczne i właściwe. Okresowe rutynowe raporty z postępów w badaniu są przesyłane do DSMB do wglądu. Poważne zdarzenia niepożądane są zgłaszane natychmiast. Nie zostaną przeprowadzone żadne tymczasowe analizy dotyczące skuteczności lub daremności. DSMB spotyka się co najmniej 5 razy i składa się z ekspertów medycznych i biostatystyka bez żadnego udziału w badaniu jako badaczy lub lekarzy opiekujących się uczestnikami badania. Coroczne wizyty monitorujące badania są przeprowadzane przez niezależnego współpracownika ds. badań klinicznych (LUMC) zgodnie z planem monitorowania dotyczącym konkretnego badania. Podsumowanie postępów w badaniu jest przedkładane do MEC co roku, w tym data włączenia pierwszego uczestnika, liczba włączonych uczestników, liczba uczestników, którzy ukończyli badanie, poważne zdarzenia niepożądane i poprawki.