REdução de LEvotiroxina em Adultos; um estudo autocontrolado (RELEASE)

Desenho do estudo - Este é um estudo autocontrolado que investiga a descontinuação gradual do tratamento com levotiroxina em adultos com 60 anos ou mais com acompanhamento de 1 ano. Os resultados serão medidos 12 semanas antes do início da descontinuação, no início da descontinuação, em 6 semanas, no final da descontinuação e após 52 semanas. Os resultados serão comparados entre os participantes.

Fases do estudo

• Este estudo consiste em 3 fases: uma fase de controle de 12 semanas (T-12 a T0), a fase de descontinuação (mínimo de 6 semanas, máximo de 36 semanas; T0 a Tx) e uma fase de acompanhamento (do final de descontinuação até 52 semanas após o início da descontinuação; Tx a T52).
• Fase de controle: os participantes entram no estudo durante um período de controle com medições pré-basais da função tireoidiana e parâmetros de resultados secundários para determinar a variação natural após o qual o tratamento com levotiroxina é continuado de acordo com os cuidados habituais por pelo menos 12 semanas. Os participantes com um nível de TSH pré-basal ≥10 mU/L não passam para a fase de descontinuação.
• Fase de descontinuação: esta fase começa com medições basais da função tireoidiana e parâmetros de resultados secundários, seguida de uma consulta do participante com seu médico de família durante a qual a descontinuação da levotiroxina é iniciada, exceto quando o nível de TSH ≥10 mU/L. A levotiroxina é descontinuada gradualmente e em intervalos de ≥ 6 semanas para verificar se uma concentração estável foi atingida antes da visita de controle seguinte. Durante cada visita de '6 semanas', o GP avalia a função da tireoide e os sintomas com o participante. Mediante acordo, a dose diária de levotiroxina pode então ser reduzida, desde que a função tireoidiana esteja dentro dos limites predefinidos, ou seja, fT4 normal e TSH < 10 mU/L. A cada etapa, a dose de levotiroxina é reduzida em aproximadamente 25 mcg. A fase de descontinuação termina após a avaliação da retirada completa do tratamento com levotiroxina (ou seja, 6 semanas após a etapa final de descontinuação). Parâmetros de resultados secundários são coletados na primeira visita de '6 semanas' e no final da descontinuação.
• Fase de acompanhamento: esta fase termina com uma visita final 52 semanas após o início da fase de descontinuação e inclui a avaliação da função tireoidiana, dose atual de levotiroxina e parâmetros de resultados secundários.

Tamanho da amostra

- O cálculo do tamanho da amostra é baseado no desfecho primário, a proporção de participantes que interromperam com sucesso o tratamento com levotiroxina entre o início e o acompanhamento final em 52 semanas. Os investigadores estimaram que uma proporção de 50% dos participantes descontinuaria com sucesso o tratamento com levotiroxina. Um tamanho de amostra de 385 participantes foi escolhido porque isso permite estimar a proporção esperada de 50% com um intervalo de confiança de 95%, do qual se espera que o limite inferior e superior desvie em 5 pontos percentuais da porcentagem encontrada (ou seja, 45% a 55% quando o percentual encontrado for de fato 50%). Levando em consideração no máximo 25% de perda para acompanhamento ao longo de 15 meses (exclusão em T-12 quando nível de TSH ≥ 10 mU/L e/ou fT4 abaixo da faixa de referência, retirada, afastamento ou morte entre T- 12 e T52) serão recrutados no máximo 513 participantes.

Análise de dados

• Os GPs transferem os dados dos participantes após cada visita usando um sistema validado de captura eletrônica de dados (EDC) (Castor EDC). Os questionários são preenchidos em papel ou eletronicamente (Castor EDC). Todos os dados do participante são codificados. Somente os investigadores principais e a equipe de pesquisa têm acesso à chave desses códigos. O tratamento de dados pessoais está em conformidade com o Regulamento Europeu Geral de Proteção de Dados. As verificações de validação do banco de dados são executadas rotineiramente e são rastreadas e escaladas conforme apropriado.
• Para determinar a proporção da população que pode ser retirada do tratamento com levotiroxina, serão analisados ​​dados categóricos envolvendo medições na linha de base e acompanhamento final. Análises de regressão logística univariada e multivariada serão realizadas para avaliar os fatores que estão associados com a descontinuação bem-sucedida do tratamento com levotiroxina. Para estimar o efeito da descontinuação nos parâmetros de resultados secundários medidos no início e/ou acompanhamento final, análises descritivas, univariadas e multivariadas serão realizadas para o grupo geral e para o grupo de participantes que descontinuaram com sucesso a levotiroxina. As medições pré e pós-descontinuação serão comparadas. Variações na função tireoidiana, qualidade de vida relacionada à tireoide, satisfação com o tratamento para levotiroxina, saúde geral e atitude do participante em relação à desprescrição serão determinadas usando medições pré-basais e basais. Todas as análises serão realizadas com a população de participantes que se inscreveram na linha de base (T0). Serão excluídos os participantes que apresentarem eventos intercorrentes não relacionados ao procedimento do estudo, resultando em falta de dados no acompanhamento final. As análises primárias e secundárias serão repetidas com todos os participantes que se inscreveram na linha de base que possuem dados para a variável de resultado de interesse e tiveram sua visita final de acompanhamento. A significância estatística para o desfecho primário requer P ≤ 0,05.

Segurança e monitoramento

• Cancelamento. Os participantes podem retirar seu consentimento para participação no estudo a qualquer momento, sem obrigação de justificar a decisão e sem consequências para seus cuidados habituais. A equipe de pesquisa pode aconselhar a retirada dos participantes da intervenção se for considerado no melhor interesse do participante. Os participantes que se retirarem do estudo não são substituídos. O Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB) pode aconselhar a interrupção do estudo.
• (Graves) eventos adversos. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo participante ou seu clínico geral (GP) são registrados e acompanhados. Se forem relatadas queixas durante a fase de descontinuação, elas serão avaliadas pela enfermeira pesquisadora. Fica a critério do médico de família decidir continuar a retirada da levotiroxina ou manter ou aumentar a dosagem. Eventos adversos graves são procurados ativamente e relatados ao patrocinador, ao Comitê de Ética Médica (MEC) credenciado e à autoridade competente por meio de formulários eletrônicos de relato de caso.
• Monitoramento. Em intervalos regulares, o DSMB aconselha o grupo do projeto de estudo e patrocinador (Leiden University Medical Center [LUMC]) se é seguro e apropriado continuar o estudo. Relatórios periódicos de rotina sobre o progresso do estudo são enviados ao DSMB para revisão. Eventos adversos graves são relatados imediatamente. Nenhuma análise provisória de eficácia ou futilidade será realizada. O DSMB se reúne pelo menos 5 vezes e é composto por especialistas médicos e um bioestatístico sem qualquer envolvimento no estudo como investigadores ou como médicos participantes do estudo. As visitas anuais de monitoramento do estudo são conduzidas por um associado de pesquisa clínica independente (LUMC) de acordo com um plano de monitoramento específico do estudo. Um resumo do progresso do estudo é enviado ao MEC anualmente, incluindo a data de inclusão do primeiro participante, o número de participantes incluídos, o número de participantes que concluíram o estudo, eventos adversos graves e alterações.