LEvotyroksiinin vähentäminen aikuisilla; itseohjattu tutkimus (RELEASE)

Tutkimussuunnitelma – Tämä on itsekontrolloitu tutkimus, jossa tutkitaan levotyroksiinihoidon vaiheittaista lopettamista 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla yhden vuoden seurannalla. Tulokset mitataan 12 viikkoa ennen hoidon lopettamisen alkamista, lopettamisen alussa, 6 viikon kuluttua, lopettamisen jälkeen ja 52 viikon kuluttua. Tuloksia verrataan osallistujien sisällä.

Opintojaksot

• Tämä tutkimus koostuu 3 vaiheesta: 12 viikon kontrollivaihe (T-12 - T0), keskeytysvaihe (vähintään 6 viikkoa, enintään 36 viikkoa; T0 - Tx) ja seurantavaihe (lopusta alkaen) hoidon lopettamisesta 52 viikkoon asti lopettamisen alkamisesta; Tx kohtaan T52).
• Kontrollivaihe: osallistujat osallistuvat tutkimukseen kontrollijakson aikana, jolloin kilpirauhasen toiminta ja toissijaiset tulosparametrit mitataan ennen lähtötasoa luonnollisen vaihtelun määrittämiseksi, minkä jälkeen levotyroksiinilla jatketaan tavanomaista hoitoa vähintään 12 viikon ajan. Osallistujat, joiden lähtötasoa edeltävä TSH-taso on ≥10 mU/L, eivät siirry lopetusvaiheeseen.
• Keskeytysvaihe: tämä vaihe alkaa kilpirauhasen toiminnan ja toissijaisten tulosparametrien perusmittauksilla, minkä jälkeen osallistuja neuvottelee yleislääkärin kanssa, jonka aikana aloitetaan levotyroksiinin käytön lopettaminen, paitsi jos TSH-taso on ≥10 mU/L. Levotyroksiinin käyttö lopetetaan vaiheittain ja vähintään 6 viikon välein, jotta varmistetaan, että vakaan tilan pitoisuus on saavutettu ennen seuraavaa kontrollikäyntiä. Jokaisen "6 viikon" käynnin aikana yleislääkäri arvioi kilpirauhasen toiminnan ja oireet osallistujan kanssa. Levotyroksiinin vuorokausiannosta voidaan sitten sopimuksen mukaan pienentää edellyttäen, että kilpirauhasen toiminta on ennalta määrätyissä rajoissa eli normaali fT4 ja TSH < 10 mU/L. Jokaisessa vaiheessa levotyroksiinin annosta pienennetään noin 25 mikrogrammaa. Lopetusvaihe päättyy levotyroksiinihoidon täydellisen lopettamisen arvioinnin jälkeen (eli 6 viikkoa viimeisen lopetusvaiheen jälkeen). Toissijaiset tulosparametrit kerätään ensimmäisellä "6 viikon" käynnillä ja lopettamisen lopussa.
• Seurantavaihe: tämä vaihe päättyy viimeiseen käyntiin 52 viikon kuluttua lopetusvaiheen alkamisesta ja sisältää kilpirauhasen toiminnan arvioinnin, nykyisen levotyroksiinin annoksen ja toissijaiset tulosparametrit.

Otoskoko

- Otoskoon laskenta perustuu ensisijaiseen tulokseen, levotyroksiinihoidon onnistuneesti lopettaneiden osallistujien osuuteen lähtötilanteen ja viimeisen 52 viikon seurannan välillä. Tutkijat arvioivat, että 50 % osallistujista lopettaisi levotyroksiinihoidon onnistuneesti. Otoskokoksi valittiin 385 osallistujaa, koska näin voidaan arvioida odotettu 50 %:n osuus 95 %:n luottamusvälillä, jonka ala- ja ylärajan odotetaan poikkeavan 5 prosenttiyksikköä löydetystä prosenttiosuudesta (ts. 45 % - 55 %, kun löydetty prosenttiosuus on todellakin 50 %. Enintään 25 %:n menetyksen huomioon ottaminen seurannassa 15 kuukauden ajan (poissulkeminen T-12:ssa, kun TSH-taso ≥ 10 mU/L ja/tai fT4 alle viitealueen, vetäytyminen, poismuutto tai kuolema T-12:n välillä 12 ja T52) rekrytoidaan enintään 513 osallistujaa.

Tietojen analysointi

• Yleislääkärit siirtävät osallistujien tiedot jokaisen käynnin jälkeen validoidun elektronisen tiedonkeruujärjestelmän (EDC) avulla (Castor EDC). Kyselylomakkeet täytetään paperilla tai sähköisesti (Castor EDC). Kaikki osallistujan tiedot on koodattu. Vain päätutkijoilla ja tutkimusryhmällä on pääsy näiden koodien avaimeen. Henkilötietojen käsittelyssä noudatetaan Euroopan yleistä tietosuoja-asetusta. Tietokannan vahvistustarkistuksia suoritetaan rutiininomaisesti, ja niitä seurataan ja laajennetaan tarpeen mukaan.
• Sen määrittämiseksi, kuinka suuri osuus populaatiosta voidaan vetäytyä levotyroksiinihoidosta, analysoidaan kategoriset tiedot, jotka sisältävät mittauksia lähtötilanteessa ja loppuseurantaa. Yksimuuttuja- ja monimuuttujalogistisia regressioanalyysejä tehdään sellaisten tekijöiden arvioimiseksi, jotka liittyvät levotyroksiinihoidon onnistuneeseen lopettamiseen. Keskeyttämisen vaikutuksen arvioimiseksi lähtötilanteessa ja/tai lopullisessa seurannassa mitattuihin toissijaisiin tulosparametreihin tehdään kuvailevat, yksimuuttujat ja monimuuttuja-analyysit koko ryhmälle ja osallistujaryhmälle, joka lopetti levotyroksiinin käytön onnistuneesti. Mittauksia ennen lopettamista ja sen jälkeen verrataan. Kilpirauhasen toiminnan, kilpirauhaseen liittyvän elämänlaadun, levotyroksiinin hoitotyytyväisyyden, yleisen terveydentilan ja osallistujien asenteen masentamiseen liittyvät vaihtelut määritetään käyttämällä lähtötilanteen ja lähtötilanteen mittauksia. Kaikki analyysit suoritetaan lähtötilanteessa (T0) ilmoittautuneiden osallistujien kanssa. Osallistujat, jotka kokevat tutkimusmenettelyyn kuulumattomia tapahtumia, jotka johtavat tietojen puuttumiseen loppuseurannassa, suljetaan pois. Ensisijaiset ja toissijaiset analyysit toistetaan kaikkien lähtötilanteessa ilmoittautuneiden osallistujien kanssa, joilla on tiedot kiinnostavasta tulosmuuttujasta ja jotka ovat käyneet viimeisen seurantakäynnin. Tilastollinen merkitsevyys ensisijaiselle tulokselle edellyttää P ≤ 0,05.

Turvallisuus ja valvonta

• Nosto. Osallistujat voivat peruuttaa suostumuksensa tutkimukseen osallistumiselle milloin tahansa ilman velvollisuutta perustella päätöstään ja ilman seurauksia heidän tavanomaiselle huolenpidolle. Tutkimusryhmä voi neuvoa osallistujia vetäytymään interventiosta, jos sen katsotaan olevan osallistujan edun mukaista. Tutkimuksesta vetäytyviä osallistujia ei korvata. Tietoturva- ja valvontalautakunta (DSMB) voi neuvoa tutkimuksen keskeyttämistä.
• (Vakavat) haittatapahtumat. Kaikki osallistujan tai hänen yleislääkärinsä spontaanisti ilmoittamat haittatapahtumat kirjataan ja niitä seurataan. Jos valituksia tulee keskeytysvaiheessa, tutkimushoitaja arvioi ne. Lääkäri voi päättää, jatkaako levotyroksiinin lopettamista tai jatkaako annostusta tai nostaa sitä. Vakavia haittatapahtumia etsitään aktiivisesti ja niistä raportoidaan toimeksiantajalle, akkreditoidulle lääketieteen eettiselle komitealle (MEC) ja toimivaltaiselle viranomaiselle sähköisten tapausraporttilomakkeiden avulla.
• Valvonta. Säännöllisin väliajoin DSMB neuvoo tutkimusprojektiryhmää ja sponsoria (Leiden University Medical Center [LUMC]), onko tutkimuksen jatkaminen turvallista ja tarkoituksenmukaista. Säännölliset rutiiniraportit tutkimuksen edistymisestä lähetetään DSMB:lle tarkistettavaksi. Vakavista haittatapahtumista ilmoitetaan välittömästi. Väliaikaisia ​​teho- tai hyödyttömyysanalyysejä ei tehdä. DSMB kokoontuu vähintään 5 kertaa ja koostuu lääketieteen asiantuntijoista ja biostatistikosta, jotka eivät osallistu tutkimukseen tutkijoina tai tutkimukseen osallistuvina hoitolääkäreinä. Vuosittaiset tutkimusseurantakäynnit tekee riippumaton kliininen tutkija (LUMC) tutkimuskohtaisen seurantasuunnitelman mukaisesti. MEC:lle toimitetaan vuosittain yhteenveto tutkimuksen edistymisestä, joka sisältää ensimmäisen osallistujan mukaanoton päivämäärän, mukana olevien osallistujien lukumäärän, kokeen suorittaneiden osallistujien lukumäärän, vakavat haittatapahtumat ja muutokset.