Reduktion von LEvothyroxin bei Erwachsenen; eine selbstgesteuerte Studie (RELEASE)

Studiendesign – Dies ist eine selbstkontrollierte Studie, die das schrittweise Absetzen der Behandlung mit Levothyroxin bei Erwachsenen ab 60 Jahren mit einer Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr untersucht. Die Ergebnisse werden 12 Wochen vor Beginn des Absetzens, zu Beginn des Absetzens, nach 6 Wochen, am Ende des Absetzens und nach 52 Wochen gemessen. Die Ergebnisse werden innerhalb der Teilnehmer verglichen.

Studienphasen

• Diese Studie besteht aus 3 Phasen: einer Kontrollphase von 12 Wochen (T-12 bis T0), der Abbruchphase (mindestens 6 Wochen, maximal 36 Wochen; T0 bis Tx) und einer Nachbeobachtungsphase (ab Ende des Absetzens bis 52 Wochen nach Beginn des Absetzens; Tx bis T52).
• Kontrollphase: Die Teilnehmer nehmen an der Studie während einer Kontrollphase mit Messungen der Schilddrüsenfunktion und sekundärer Ergebnisparameter vor Studienbeginn teil, um die natürliche Schwankung zu bestimmen, wonach die Behandlung mit Levothyroxin wie gewohnt für mindestens 12 Wochen fortgesetzt wird. Teilnehmer mit einem TSH-Wert vor Studienbeginn von ≥ 10 mU/l gehen nicht in die Absetzungsphase über.
• Absetzphase: Diese Phase beginnt mit Baseline-Messungen der Schilddrüsenfunktion und sekundären Outcome-Parametern, gefolgt von einer Konsultation des Teilnehmers mit seinem Hausarzt, während der das Absetzen von Levothyroxin eingeleitet wird, außer wenn der TSH-Wert ≥ 10 mU/l ist. Levothyroxin wird schrittweise und in Abständen von ≥ 6 Wochen abgesetzt, um sicherzustellen, dass vor dem nächsten Kontrollbesuch eine Steady-State-Konzentration erreicht wurde. Während jedes „6-wöchigen“ Besuchs bewertet der Hausarzt die Schilddrüsenfunktion und die Symptome mit dem Teilnehmer. Nach Absprache kann die Tagesdosis von Levothyroxin dann gesenkt werden, sofern die Schilddrüsenfunktion innerhalb der vordefinierten Grenzen liegt, d. h. ein normales fT4 und TSH < 10 mU/l. Mit jedem Schritt wird die Dosis von Levothyroxin um etwa 25 Mikrogramm reduziert. Die Absetzphase endet nach der Bewertung des vollständigen Absetzens der Behandlung mit Levothyroxin (d. h. 6 Wochen nach dem letzten Absetzschritt). Sekundäre Ergebnisparameter werden beim ersten „6-wöchigen“ Besuch und am Ende des Absetzens erhoben.
• Nachsorgephase: Diese Phase endet mit einem letzten Besuch 52 Wochen nach Beginn der Absetzphase und umfasst die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion, der aktuellen Levothyroxin-Dosis und sekundärer Outcome-Parameter.

Stichprobengröße

- Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf dem primären Ergebnis, dem Anteil der Teilnehmer, die die Behandlung mit Levothyroxin erfolgreich zwischen dem Ausgangswert und dem letzten Follow-up nach 52 Wochen beendeten. Die Forscher schätzten, dass ein Anteil von 50 % der Teilnehmer die Behandlung mit Levothyroxin erfolgreich abbrechen würde. Es wurde eine Stichprobengröße von 385 Teilnehmern gewählt, da dies erlaubt, den erwarteten Anteil von 50 % mit einem 95-%-Konfidenzintervall zu schätzen, dessen Unter- und Obergrenze voraussichtlich um 5 Prozentpunkte vom gefundenen Prozentsatz abweichen (d. h. 45 % bis 55 %, wenn der gefundene Prozentsatz tatsächlich 50 % beträgt. Unter Berücksichtigung von maximal 25 % Verlust zur Nachbeobachtung über die Dauer von 15 Monaten (Ausschluss bei T-12, wenn TSH-Wert ≥ 10 mU/L und/oder fT4 unter dem Referenzbereich, Entzug, Wegzug oder Tod zwischen T- 12 und T52) werden maximal 513 Teilnehmer rekrutiert.

Datenanalyse

• Hausärzte übertragen die Daten der Teilnehmer nach jedem Besuch mithilfe eines validierten elektronischen Datenerfassungssystems (EDC) (Castor EDC). Fragebögen werden auf Papier oder elektronisch (Castor EDC) ausgefüllt. Alle Teilnehmerdaten sind verschlüsselt. Nur die leitenden Ermittler und das Forschungsteam haben Zugriff auf den Schlüssel zu diesen Codes. Der Umgang mit personenbezogenen Daten erfolgt im Einklang mit der europäischen Datenschutz-Grundverordnung. Datenbankvalidierungsprüfungen werden routinemäßig durchgeführt und nach Bedarf nachverfolgt und eskaliert.
• Um den Anteil der Bevölkerung zu bestimmen, der von der Behandlung mit Levothyroxin abgesetzt werden kann, werden kategoriale Daten mit Messungen zu Studienbeginn und abschließender Nachsorge analysiert. Univariable und multivariable logistische Regressionsanalysen werden durchgeführt, um Faktoren zu bewerten, die mit einem erfolgreichen Absetzen der Behandlung mit Levothyroxin verbunden sind. Um die Auswirkung des Absetzens auf die zu Beginn und/oder bei der letzten Nachbeobachtung gemessenen sekundären Ergebnisparameter abzuschätzen, werden deskriptive, univariable und multivariable Analysen für die Gesamtgruppe und für die Gruppe der Teilnehmer durchgeführt, die Levothyroxin erfolgreich abgesetzt haben. Die Messungen vor und nach dem Absetzen werden verglichen. Schwankungen der Schilddrüsenfunktion, der schilddrüsenbezogenen Lebensqualität, der Behandlungszufriedenheit mit Levothyroxin, des allgemeinen Gesundheitszustands und der Einstellung der Teilnehmer gegenüber der Verschreibung werden anhand von Pre-Baseline- und Baseline-Messungen bestimmt. Alle Analysen werden mit der Population der Teilnehmer durchgeführt, die sich zu Studienbeginn (T0) angemeldet haben. Teilnehmer, bei denen interkurrente Ereignisse auftreten, die nicht mit dem Studienverfahren in Zusammenhang stehen und zu fehlenden Daten bei der letzten Nachuntersuchung führen, werden ausgeschlossen. Primäre und sekundäre Analysen werden mit allen Teilnehmern wiederholt, die sich zu Beginn der Studie angemeldet haben, Daten für die interessierende Ergebnisvariable haben und ihren letzten Nachsorgebesuch hatten. Statistische Signifikanz für das primäre Ergebnis erfordert P ≤ 0,05.

Sicherheit und Überwachung

• Rückzug. Die Teilnehmer können ihre Einwilligung zur Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Verpflichtung zur Begründung der Entscheidung und ohne Folgen für ihre gewöhnliche Versorgung widerrufen. Das Forschungsteam kann dazu raten, Teilnehmer von der Intervention auszuschließen, wenn dies als im besten Interesse des Teilnehmers erachtet wird. Teilnehmer, die aus der Studie ausscheiden, werden nicht ersetzt. Das Data Safety and Monitoring Board (DSMB) kann zum Abbruch der Studie raten.
• (Schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse. Alle vom Teilnehmer oder seinem Hausarzt spontan gemeldeten unerwünschten Ereignisse werden erfasst und weiterverfolgt. Sollten während der Abbruchphase Beschwerden gemeldet werden, werden diese von der Research Nurse beurteilt. Es liegt im Ermessen des Hausarztes, entweder das Absetzen von Levothyroxin fortzusetzen oder die Dosierung beizubehalten oder zu erhöhen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden aktiv gesucht und dem Sponsor, dem akkreditierten Medical Ethics Committee (MEC) und der zuständigen Behörde unter Verwendung elektronischer Fallberichtsformulare gemeldet.
• Überwachung. In regelmäßigen Abständen berät das DSMB die Studienprojektgruppe und den Sponsor (Leiden University Medical Center [LUMC]), ob es sicher und angemessen ist, die Studie fortzusetzen. Periodische Routineberichte über den Fortschritt der Studie werden zur Überprüfung an das DSMB gesendet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden sofort gemeldet. Es werden keine Zwischenanalysen zur Wirksamkeit oder Vergeblichkeit durchgeführt. Das DSMB tritt mindestens 5 Mal zusammen und setzt sich aus medizinischen Experten und einem Biostatistiker zusammen, die nicht als Prüfer oder als behandelnde Ärzte der Studienteilnehmer an der Studie beteiligt sind. Jährliche Studienüberwachungsbesuche werden von einem unabhängigen klinischen Forschungsmitarbeiter (LUMC) gemäß einem studienspezifischen Überwachungsplan durchgeführt. Eine Zusammenfassung des Studienfortschritts wird dem MEC jährlich vorgelegt, einschließlich des Datums der Aufnahme des ersten Teilnehmers, der Anzahl der eingeschlossenen Teilnehmer, der Anzahl der Teilnehmer, die die Studie abgeschlossen haben, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und Änderungen.