Reduktion af LEvothyroxin hos voksne; en selvkontrolleret undersøgelse (RELEASE)

Studiedesign - Dette er et selvkontrolleret forsøg, der undersøger trinvis seponering af levothyroxinbehandling hos voksne i alderen 60 år og ældre med en opfølgning på 1 år. Resultaterne vil blive målt 12 uger før start af seponering, ved start af seponering, efter 6 uger, ved afslutning af seponering og efter 52 uger. Resultaterne vil blive sammenlignet inden for deltagerne.

Studiefaser

• Denne undersøgelse består af 3 faser: en kontrolfase på 12 uger (T-12 til T0), seponeringsfasen (minimum på 6 uger, maksimum 36 uger; T0 til Tx) og en opfølgningsfase (fra slutningen af seponering indtil 52 uger efter starten af ​​seponering; Tx til T52).
• Kontrolfase: Deltagerne går ind i undersøgelsen i en kontrolperiode med præ-baseline målinger af skjoldbruskkirtelfunktion og sekundære udfaldsparametre for at bestemme naturlig variation, hvorefter behandling med levothyroxin fortsættes efter sædvanlig pleje i mindst 12 uger. Deltagere med et præ-baseline TSH-niveau ≥10 mU/L fortsætter ikke til seponeringsfasen.
• Afbrydelsesfase: Denne fase starter med baseline-målinger af thyreoideafunktion og sekundære udfaldsparametre efterfulgt af en konsultation af deltageren med deres læge, hvor seponering af levothyroxin påbegyndes, undtagen når TSH-niveau ≥10 mU/L. Levothyroxin seponeres trinvist og med intervaller på ≥ 6 uger for at konstatere, at en steady-state koncentration er nået før det efterfølgende kontrolbesøg. Under hvert '6-ugers' besøg evaluerer den praktiserende læge skjoldbruskkirtelfunktion og symptomer sammen med deltageren. Efter aftale kan den daglige dosis af levothyroxin derefter sænkes, forudsat at thyreoideafunktionen er inden for de foruddefinerede grænser, dvs. en normal fT4 og TSH < 10 mU/L. For hvert trin reduceres dosis af levothyroxin med cirka 25 mcg. Seponeringsfasen slutter efter evalueringen af ​​fuldstændig seponering af levothyroxinbehandlingen (dvs. 6 uger efter det sidste seponeringstrin). Sekundære udfaldsparametre indsamles ved det første '6-ugers' besøg og slutningen af ​​seponering.
• Opfølgningsfase: denne fase afsluttes med et sidste besøg 52 uger efter starten af ​​seponeringsfasen og omfatter vurdering af skjoldbruskkirtelfunktion, nuværende dosis af levothyroxin og sekundære udfaldsparametre.

Prøvestørrelse

- Beregningen af ​​prøvestørrelsen er baseret på det primære resultat, andelen af ​​deltagere, der med succes stoppede levothyroxinbehandlingen mellem baseline og endelig opfølgning efter 52 uger. Efterforskerne anslåede, at en andel på 50 % af deltagerne med succes ville afbryde behandlingen med levothyroxin. En stikprøvestørrelse på 385 deltagere blev valgt, fordi dette gør det muligt at estimere den forventede andel på 50 % med et 95 % konfidensinterval, hvoraf den nedre og øvre grænse forventes at afvige med 5 procentpoint fra den fundne procentdel (dvs. 45 % til 55 %, når den fundne procentdel faktisk er 50 %). Tager et maksimum på 25 % tab til opfølgning i varigheden af ​​15 måneder (udelukkelse ved T-12, når TSH-niveau ≥ 10 mU/L og/eller fT4 under referenceområdet, tilbagetrækning, flytning eller død mellem T- 12 og T52) rekrutteres maksimalt 513 deltagere.

Dataanalyse

• Læger overfører deltagernes data efter hvert besøg ved hjælp af et valideret elektronisk datafangst (EDC) system (Castor EDC). Spørgeskemaer udfyldes på papir eller elektronisk (Castor EDC). Alle deltagerdata er kodet. Kun hovedforskerne og forskerholdet har adgang til nøglen til disse koder. Håndteringen af ​​personoplysninger er i overensstemmelse med den europæiske generelle databeskyttelsesforordning. Databasevalideringstjek køres rutinemæssigt og spores og eskaleres efter behov.
• For at bestemme, hvor stor en andel af befolkningen, der kan trækkes ud af levothyroxinbehandling, vil kategoriske data, der involverer målinger ved baseline og endelig opfølgning, blive analyseret. Univariable og multivariable logistiske regressionsanalyser vil blive udført for at vurdere faktorer, der er forbundet med vellykket seponering af levothyroxinbehandling. For at estimere effekten af ​​seponering på sekundære udfaldsparametre målt ved baseline og/eller endelig opfølgning, vil der blive udført beskrivende, univariable og multivariable analyser for den overordnede gruppe og for gruppen af ​​deltagere, der med succes har seponeret levothyroxin. Målinger før og efter seponering vil blive sammenlignet. Variationer i skjoldbruskkirtelfunktion, thyreoidea-relateret livskvalitet, behandlingstilfredshed for levothyroxin, generelle helbred og deltagerens holdning til at beskrive vil blive bestemt ved hjælp af præ-baseline- og baseline-målinger. Alle analyser vil blive udført med populationen af ​​deltagere, der tilmeldte sig ved baseline (T0). Deltagere, der oplever interkurrente hændelser, der ikke er relateret til undersøgelsesproceduren, og som resulterer i manglende data ved den endelige opfølgning, vil blive udelukket. Primære og sekundære analyser vil blive gentaget med alle deltagere, der tilmeldte sig ved baseline, som har data for resultatvariablen af ​​interesse og har haft deres sidste opfølgningsbesøg. Statistisk signifikans for det primære resultat kræver P ≤ 0,05.

Sikkerhed og overvågning

• Tilbagetrækning. Deltagerne kan til enhver tid trække deres samtykke til deltagelse i undersøgelsen tilbage uden forpligtelse til at begrunde beslutningen og uden konsekvenser for deres sædvanlige pleje. Forskerholdet kan rådgive om at trække deltagere ud af interventionen, hvis det vurderes at være i deltagerens bedste interesse. Deltagere, der trækker sig fra undersøgelsen, erstattes ikke. Data Safety and Monitoring Board (DSMB) kan rådgive om at stoppe undersøgelsen.
• (Alvorlige) bivirkninger. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af deltageren eller deres praktiserende læge (GP) registreres og følges op. Hvis der indberettes klager i ophørsfasen, vil disse blive vurderet af forskningssygeplejersken. Det er efter den praktiserende læges skøn at beslutte enten at fortsætte tilbagetrækningen af ​​levothyroxin eller at opretholde eller øge dosis. Alvorlige uønskede hændelser opsøges aktivt og rapporteres til sponsoren, den akkrediterede medicinske etiske komité (MEC) og den kompetente myndighed ved hjælp af elektroniske case-rapportformularer.
• Overvågning. Med jævne mellemrum rådgiver DSMB studieprojektgruppen og sponsoren (Leiden University Medical Center [LUMC]), om det er sikkert og hensigtsmæssigt at fortsætte undersøgelsen. Periodiske rutinerapporter om undersøgelsens fremskridt sendes til DSMB til gennemgang. Alvorlige bivirkninger rapporteres straks. Der vil ikke blive udført foreløbige analyser for effektivitet eller nytteløshed. DSMB mødes mindst 5 gange og er sammensat af medicinske eksperter og en biostatistiker uden nogen involvering i undersøgelsen som efterforskere eller som læger, der deltager i undersøgelsen. Årlige undersøgelsesovervågningsbesøg udføres af en uafhængig klinisk forskningsmedarbejder (LUMC) i henhold til en undersøgelsesspecifik overvågningsplan. En oversigt over undersøgelsens fremskridt indsendes til MEC årligt, inklusive datoen for inklusion af den første deltager, antallet af inkluderede deltagere, antallet af deltagere, der har gennemført forsøget, alvorlige bivirkninger og ændringer.