RIDUZIONE di LEvotiroxina negli adulti; uno studio autocontrollato (RELEASE)

Disegno dello studio - Si tratta di uno studio autocontrollato che indaga l'interruzione graduale del trattamento con levotiroxina negli adulti di età pari o superiore a 60 anni con un follow-up di 1 anno. I risultati saranno misurati 12 settimane prima dell'inizio dell'interruzione, all'inizio dell'interruzione, a 6 settimane, alla fine dell'interruzione e dopo 52 settimane. I risultati saranno confrontati tra i partecipanti.

Fasi di studio

• Questo studio si compone di 3 fasi: una fase di controllo di 12 settimane (da T-12 a T0), la fase di interruzione (minimo di 6 settimane, massimo di 36 settimane; da T0 a Tx) e una fase di follow-up (dalla fine di sospensione fino a 52 settimane dopo l'inizio della sospensione; Tx a T52).
• Fase di controllo: i partecipanti entrano nello studio durante un periodo di controllo con misurazioni pre-basale della funzione tiroidea e parametri di esito secondari per determinare la variazione naturale, dopodiché il trattamento con levotiroxina viene continuato secondo le cure abituali per almeno 12 settimane. I partecipanti con un livello di TSH pre-basale ≥10 mU/L non procedono alla fase di interruzione.
• Fase di interruzione: questa fase inizia con le misurazioni basali della funzione tiroidea e dei parametri di esito secondari, seguiti da una consultazione del partecipante con il proprio medico di famiglia durante il quale viene avviata l'interruzione della levotiroxina, tranne quando il livello di TSH è ≥10 mU/L. La levotiroxina viene interrotta gradualmente e ad intervalli di ≥ 6 settimane per accertare che sia stata raggiunta una concentrazione allo stato stazionario prima della successiva visita di controllo. Durante ogni visita di "6 settimane", il medico di famiglia valuta la funzione ei sintomi della tiroide con il partecipante. Previo accordo, la dose giornaliera di levotiroxina può quindi essere ridotta a condizione che la funzione tiroidea rientri nei limiti predefiniti, vale a dire fT4 normale e TSH < 10 mU/L. Ad ogni passaggio, la dose di levotiroxina viene ridotta di circa 25 mcg. La fase di interruzione termina dopo la valutazione della completa interruzione del trattamento con levotiroxina (cioè 6 settimane dopo la fase finale di interruzione). I parametri degli esiti secondari vengono raccolti alla prima visita di "6 settimane" e alla fine dell'interruzione.
• Fase di follow-up: questa fase termina con una visita finale 52 settimane dopo l'inizio della fase di interruzione e include la valutazione della funzione tiroidea, la dose attuale di levotiroxina e i parametri di esito secondari.

Misura di prova

- Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'esito primario, la percentuale di partecipanti che hanno interrotto con successo il trattamento con levotiroxina tra il basale e il follow-up finale a 52 settimane. I ricercatori hanno stimato che una percentuale del 50% dei partecipanti avrebbe interrotto con successo il trattamento con levotiroxina. È stata scelta una dimensione del campione di 385 partecipanti perché ciò consente di stimare la proporzione prevista del 50% con un intervallo di confidenza del 95% di cui si prevede che il limite inferiore e superiore si discosti di 5 punti percentuali dalla percentuale trovata (ovvero dal 45% al ​​55% quando la percentuale trovata è effettivamente del 50%). Prendendo in considerazione una perdita massima del 25% per il follow-up per la durata di 15 mesi (esclusione a T-12 quando livello di TSH ≥ 10 mU/L e/o fT4 al di sotto del range di riferimento, astinenza, allontanamento o decesso tra T- 12 e T52) saranno reclutati un massimo di 513 partecipanti.

Analisi dei dati

• I medici generici trasferiscono i dati dei partecipanti dopo ogni visita utilizzando un sistema EDC (Electronic Data Capture) convalidato (Castor EDC). I questionari sono completati su carta o elettronicamente (Castor EDC). Tutti i dati dei partecipanti sono codificati. Solo i principali investigatori e il gruppo di ricerca hanno accesso alla chiave di questi codici. Il trattamento dei dati personali è conforme al regolamento generale europeo sulla protezione dei dati. I controlli di convalida del database vengono eseguiti regolarmente e vengono monitorati e intensificati a seconda dei casi.
• Per determinare la proporzione della popolazione che può essere ritirata dal trattamento con levotiroxina, verranno analizzati i dati categorici che coinvolgono misurazioni al basale e al follow-up finale. Saranno eseguite analisi di regressione logistica univariata e multivariata per valutare i fattori associati all'interruzione riuscita del trattamento con levotiroxina. Per stimare l'effetto dell'interruzione sui parametri di outcome secondari misurati al basale e/o al follow-up finale, verranno eseguite analisi descrittive, univariabili e multivariabili per il gruppo complessivo e per il gruppo di partecipanti che hanno interrotto con successo la levotiroxina. Verranno confrontate le misurazioni prima e dopo l'interruzione. Le variazioni della funzione tiroidea, la qualità della vita correlata alla tiroide, la soddisfazione del trattamento per levotiroxina, la salute generale e l'atteggiamento del partecipante verso la deprescrizione saranno determinati utilizzando misurazioni pre-basale e basale. Tutte le analisi saranno condotte con la popolazione di partecipanti che si sono iscritti al basale (T0). Saranno esclusi i partecipanti che sperimentano eventi intercorrenti non correlati alla procedura dello studio con conseguenti dati mancanti al follow-up finale. Le analisi primarie e secondarie verranno ripetute con tutti i partecipanti arruolati al basale che dispongono di dati per la variabile di esito di interesse e hanno effettuato la visita di follow-up finale. La significatività statistica per l'esito primario richiede P ≤ 0,05.

Sicurezza e monitoraggio

• Ritiro. I partecipanti possono revocare il loro consenso per il coinvolgimento nello studio in qualsiasi momento, senza obbligo di giustificare la decisione e senza conseguenze per le loro cure abituali. Il gruppo di ricerca può consigliare di ritirare i partecipanti dall'intervento se si ritiene che sia nel migliore interesse del partecipante. I partecipanti che si ritirano dallo studio non vengono sostituiti. Il Data Safety and Monitoring Board (DSMB) può consigliare di interrompere lo studio.
• Eventi avversi (gravi). Tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal partecipante o dal suo medico di base (GP) vengono registrati e seguiti. Se durante la fase di interruzione vengono segnalati reclami, questi saranno valutati dall'infermiere ricercatore. È a discrezione del medico di base decidere se continuare la sospensione della levotiroxina o mantenere o aumentare il dosaggio. Gli eventi avversi gravi vengono ricercati attivamente e segnalati allo sponsor, al comitato etico medico accreditato (MEC) e all'autorità competente utilizzando moduli elettronici di segnalazione dei casi.
• Monitoraggio. A intervalli regolari, il DSMB informa il gruppo del progetto di studio e lo sponsor (Leiden University Medical Center [LUMC]) se è sicuro e appropriato continuare lo studio. Rapporti periodici di routine sullo stato di avanzamento dello studio vengono inviati al DSMB per la revisione. Gli eventi avversi gravi vengono segnalati immediatamente. Non verranno eseguite analisi intermedie per l'efficacia o l'inutilità. Il DSMB si riunisce almeno 5 volte ed è composto da esperti medici e da un biostatistico senza alcun coinvolgimento nello studio come investigatori o come medici curanti partecipanti allo studio. Le visite annuali di monitoraggio dello studio sono condotte da un associato di ricerca clinica indipendente (LUMC) secondo un piano di monitoraggio specifico dello studio. Ogni anno viene presentato al MEC un riepilogo dell'avanzamento dello studio, compresa la data di inclusione del primo partecipante, il numero di partecipanti inclusi, il numero di partecipanti che hanno completato lo studio, gli eventi avversi gravi e gli emendamenti.