REducción de LEvotiroxina en Adultos; un estudio autocontrolado (RELEASE)

Diseño del estudio: este es un ensayo autocontrolado que investiga la interrupción gradual del tratamiento con levotiroxina en adultos de 60 años o más con un seguimiento de 1 año. Los resultados se medirán 12 semanas antes del comienzo de la interrupción, al comienzo de la interrupción, a las 6 semanas, al final de la interrupción y después de 52 semanas. Los resultados se compararán entre los participantes.

Fases del estudio

• Este estudio consta de 3 fases: una fase de control de 12 semanas (T-12 a T0), la fase de suspensión (mínimo de 6 semanas, máximo de 36 semanas; T0 a Tx), y una fase de seguimiento (desde el final de discontinuación hasta 52 semanas después del inicio de la discontinuación; Tx a T52).
• Fase de control: los participantes ingresan al estudio durante un período de control con mediciones previas al inicio de la función tiroidea y parámetros de resultados secundarios para determinar la variación natural, después de lo cual se continúa el tratamiento con levotiroxina con la atención habitual durante al menos 12 semanas. Los participantes con un nivel de TSH anterior al inicio ≥10 mU/L no pasan a la fase de interrupción.
• Fase de interrupción: esta fase comienza con las mediciones iniciales de la función tiroidea y los parámetros de resultado secundarios, seguido de una consulta del participante con su médico de cabecera durante la cual se inicia la interrupción de la levotiroxina, excepto cuando el nivel de TSH es ≥10 mU/L. La levotiroxina se interrumpe gradualmente y a intervalos de ≥ 6 semanas para asegurarse de que se ha alcanzado una concentración de estado estacionario antes de la siguiente visita de control. Durante cada visita de '6 semanas', el médico de cabecera evalúa la función tiroidea y los síntomas con el participante. Previo acuerdo, la dosis diaria de levotiroxina puede reducirse siempre que la función tiroidea se encuentre dentro de los límites predefinidos, es decir, una fT4 normal y TSH < 10 mU/L. Con cada paso, la dosis de levotiroxina se reduce en aproximadamente 25 mcg. La fase de interrupción finaliza después de la evaluación de la suspensión completa del tratamiento con levotiroxina (es decir, 6 semanas después del último paso de suspensión). Los parámetros de resultado secundarios se recopilan en la primera visita de '6 semanas' y al final de la interrupción.
• Fase de seguimiento: esta fase finaliza con una visita final 52 semanas después del inicio de la fase de suspensión e incluye la evaluación de la función tiroidea, la dosis actual de levotiroxina y los parámetros de resultado secundarios.

Tamaño de la muestra

- El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el resultado primario, la proporción de participantes que interrumpieron con éxito el tratamiento con levotiroxina entre el inicio y el seguimiento final a las 52 semanas. Los investigadores estimaron que una proporción del 50 % de los participantes interrumpiría con éxito el tratamiento con levotiroxina. Se eligió un tamaño de muestra de 385 participantes porque esto permite estimar la proporción esperada del 50 % con un intervalo de confianza del 95 % en el que se espera que el límite inferior y superior se desvíe en 5 puntos porcentuales del porcentaje encontrado (es decir, 45% a 55% cuando el porcentaje encontrado es efectivamente 50%). Teniendo en cuenta un máximo del 25 % de pérdida de seguimiento durante 15 meses (exclusión en T-12 cuando el nivel de TSH ≥ 10 mU/L y/o fT4 por debajo del rango de referencia, retiro, mudanza o muerte entre T- 12 y T52) se reclutará un máximo de 513 participantes.

Análisis de los datos

• Los médicos de cabecera transfieren los datos de los participantes después de cada visita utilizando un sistema validado de captura de datos electrónicos (EDC) (Castor EDC). Los cuestionarios se completan en papel o electrónicamente (Castor EDC). Todos los datos de los participantes están codificados. Solo los investigadores principales y el equipo de investigación tienen acceso a la clave de estos códigos. El tratamiento de los datos personales cumple con el Reglamento General Europeo de Protección de Datos. Las verificaciones de validación de la base de datos se ejecutan de forma rutinaria y se rastrean y escalan según corresponda.
• Para determinar la proporción de la población a la que se le puede retirar el tratamiento con levotiroxina, se analizarán datos categóricos que incluyan mediciones al inicio y al final del seguimiento. Se realizarán análisis de regresión logística univariable y multivariable para evaluar los factores asociados con la interrupción exitosa del tratamiento con levotiroxina. Para estimar el efecto de la interrupción en los parámetros de resultado secundarios medidos al inicio o al final del seguimiento, se realizarán análisis descriptivos, univariables y multivariables para el grupo general y para el grupo de participantes que interrumpieron con éxito la levotiroxina. Se compararán las mediciones antes y después de la suspensión. Las variaciones en la función tiroidea, la calidad de vida relacionada con la tiroides, la satisfacción con el tratamiento de levotiroxina, el estado de salud general y la actitud del participante hacia la desprescripción se determinarán mediante mediciones previas al inicio y al inicio. Todos los análisis se llevarán a cabo con la población de participantes que se inscribieron al inicio (T0). Se excluirán los participantes que experimenten eventos intercurrentes no relacionados con el procedimiento del estudio que den como resultado la falta de datos en el seguimiento final. Los análisis primarios y secundarios se repetirán con todos los participantes que se inscribieron al inicio del estudio que tengan datos para la variable de resultado de interés y hayan tenido su última visita de seguimiento. La significación estadística para el resultado primario requiere P ≤ 0,05.

Seguridad y vigilancia

• Retiro. Los participantes pueden retirar su consentimiento para participar en el estudio en cualquier momento, sin obligación de justificar la decisión y sin consecuencias para su atención habitual. El equipo de investigación puede aconsejar retirar a los participantes de la intervención si se considera que es lo mejor para el participante. Los participantes que se retiran del estudio no son reemplazados. La Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB) puede aconsejar detener el estudio.
• Eventos adversos (graves). Todos los eventos adversos informados espontáneamente por el participante o su médico general (GP) se registran y siguen. Si se informan quejas durante la fase de interrupción, estas serán evaluadas por la enfermera de investigación. Queda a discreción del médico de cabecera decidir continuar con la retirada de levotiroxina o mantener o aumentar la dosis. Los eventos adversos graves se buscan activamente y se informan al patrocinador, al Comité de Ética Médica (MEC) acreditado ya la autoridad competente mediante formularios electrónicos de informe de casos.
• Supervisión. A intervalos regulares, el DSMB informa al grupo del proyecto del estudio y al patrocinador (Centro Médico de la Universidad de Leiden [LUMC]) si es seguro y apropiado continuar con el estudio. Los informes de rutina periódicos sobre el progreso del estudio se envían al DSMB para su revisión. Los eventos adversos graves se informan de inmediato. No se realizarán análisis intermedios de eficacia o futilidad. El DSMB se reúne al menos 5 veces y está compuesto por expertos médicos y un bioestadístico sin ninguna participación en el estudio como investigadores o como médicos de atención de los participantes del estudio. Las visitas anuales de seguimiento del estudio son realizadas por un asociado de investigación clínica independiente (LUMC) de acuerdo con un plan de seguimiento específico del estudio. Anualmente se envía un resumen del progreso del estudio al MEC, que incluye la fecha de inclusión del primer participante, el número de participantes incluidos, el número de participantes que completaron el ensayo, los eventos adversos graves y las enmiendas.