Studie fáze 3 VSA001 u dospělých Číňanů s familiárním syndromem chylomikronemie

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo netěhotní (kteří neplánují otěhotnět), nekojící ženy ve věku ≥ 18 let
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii
• TG nalačno ≥10 mmol/l (~880 mg/dl) při screeningu, který je refrakterní na standardní hypolipidemickou terapii (vzorek odebraný po alespoň minimální době na stabilním režimu snižování lipidů popsaném v protokolu). Ke kvalifikaci jsou povoleny dva opakované testy.

• Diagnóza FCS založená na zdokumentované anamnéze hladin TG nalačno přesahujících 1000 mg/dl při opakovaném testování (alespoň při jedné předchozí příležitosti) a alespoň jednom z následujících:

  1. Podpůrný genetický test (z lékařského záznamu ověřitelného zdrojem nebo na základě screeningového genotypu). Podpůrné genetické testování zahrnuje, aniž by byl výčet omezující, homozygoty, heterozygotní sloučeniny nebo dvojité heterozygoty pro ztrátu funkce nebo jinak inaktivující mutace v genech ovlivňujících aktivitu lipoproteinové lipázy včetně LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 nebo LMF1; nebo důkaz nízké aktivity LPL (<20 % normálu) na základě dokumentace ověřitelné u zdroje; nebo
  2. Zdokumentovaná anamnéza rekurentních epizod akutní pankreatitidy, které nebyly způsobeny alkoholem nebo cholelitiázou; nebo
  3. Dokumentovaná historie opakovaných hospitalizací pro silné bolesti břicha bez jiné vysvětlitelné příčiny; nebo
  4. Zdokumentovaná anamnéza dětské pankreatitidy; nebo
  5. Rodinná anamnéza pankreatitidy vyvolané hypertriglyceridemií
• Ochota dodržovat dietní poradenství podle úsudku PI na základě místního standardu péče, v souladu s příjmem ≤ 20 g tuku denně během studie
• Pokud užíváte léky pro léčbu diabetu 2. typu nebo jiné léky specifikované v protokolu, dávkovací režim musí být stabilní před sběrem kvalifikačního lipidového parametru při screeningu.
• Účastníci s anamnézou klinického aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD) nebo ti se zvýšeným 10letým rizikem ASCVD (např. ≥ 7,5 % podle kalkulačky rizika American Heart Association / American College of Cardiology) musí být na vhodné hypolipidemické léčbě podle místní standardní péče (tj. včetně statinu střední až vysoké intenzity, jak je uvedeno) před odběrem kvalifikačních hladin TG.
• Účastníci ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce kromě mužského kondomu během studie a nejméně 24 týdnů po poslední dávce IP. Ženy ve fertilním věku na hormonální antikoncepci musí být stabilní na medikaci po dobu ≥ 2 menstruačních cyklů před 1. dnem. Muži nesmí darovat sperma během studie a alespoň 24 týdnů po poslední dávce IP.

Kritéria vyloučení:

• Současné použití nebo použití během posledních 365 dnů ode dne 1 jakékoli molekuly siRNA nebo antisense oligonukleotidu cílené na hepatocyty
• Diabetes mellitus s některým z následujících:
• Nově diagnostikováno do 12 týdnů od screeningu
• HbA1c ≥9,0 % při screeningu
• Aktivní pankreatitida během 12 týdnů před 1. dnem
• Akutní koronární syndrom v anamnéze do 24 týdnů ode dne 1
• Anamnéza velké operace do 12 týdnů ode dne 1

• Jakákoli z následujících laboratorních hodnot při screeningu:

  1. ALT nebo AST ≥3×ULN při screeningu
  2. Celkový bilirubin ≥1,5×ULN (pokud má účastník předchozí diagnózu a dokumentaci Gilbertova syndromu, pak celkový bilirubin musí být při screeningu ≤3 mg/dl)
  3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2 při screeningu pomocí kreatininové rovnice spolupráce při chronickém onemocnění ledvin a epidemiologii (CKD-EPI)
  4. Poměr proteinů v bodové moči/kreatininu v moči větší než 3 gramy za den
  5. Klinicky významná abnormalita protrombinového času, parciálního tromboplastinového času nebo INR
• Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak >160/100 mmHg při screeningu); pokud není léčen, může být účastník znovu vyšetřen, jakmile je hypertenze léčena a kontrolována

• Použití některé z následujících možností:

  1. Systémové užívání kortikosteroidů nebo anabolických steroidů během 4 týdnů před 1. dnem nebo plánované použití během studie
  2. Agonisté receptoru GLP-1
  3. Plazmatická aferéza během 4 týdnů před 1. dnem nebo plánovaná během studie
  4. Darování krve 50 až 499 ml během 4 týdnů od odběru kvalifikačního odběru lipidových parametrů nebo > 499 ml během 8 týdnů od odběru kvalifikačního odběru lipidových parametrů
• Při léčbě HIV antiretrovirovou terapií (Poznámka: stanovení stavu HIV není povinným postupem studie)
• Séropozitivní (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] +) na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) (séropozitivita HCV vyžaduje pozitivní test na protilátky potvrzený pozitivním testem na HCV RNA)
• Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo poslední známá ejekční frakce <30 %
• Klinické známky primární hypotyreózy (screening TSH > ULN a volné T4<LLN), primární subklinické hypotyreózy (screening TSH > ULN a volné T4 WNL) nebo sekundární hypotyreózy (screening TSH < LLN a volné T4< LLN)
• Anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody do 24 týdnů po první dávce
• Krvácející diatéza nebo koagulopatie v anamnéze
• Současná diagnóza nefrotického syndromu
• Neochota omezit konzumaci alkoholu na mírné limity po dobu trvání studie následovně: ne více než 14 jednotek týdně pro ženy a muže (1 jednotka přibližně odpovídá 80 ml vína, 200 ml piva nebo 25 ml 40% alkoholu)
• Malignita v anamnéze během posledních 2 let před datem souhlasu vyžadující systémovou léčbu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchových tumorů močového měchýře nebo in situ karcinomu děložního čípku. V současné době podstupuje systémovou léčbu rakoviny nebo, podle názoru PI, s rizikem relapsu nedávné rakoviny.
• Použití hodnocené látky nebo zařízení během 30 dnů nebo během 5 poločasů, na základě PK v plazmě (podle toho, co je delší) před 1. dnem nebo současnou účastí v intervenční výzkumné studii. Účastníci, kteří byli dříve vystaveni ARO-APOC3 nebo ARO-ANG3, budou vyžadovat vymývací období alespoň 1 rok od poslední dávky.
• Jakýkoli doprovodný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo sociální situace nebo jakákoli jiná situace, která by podle úsudku PI ztížila splnění požadavků protokolu nebo by účastníka vystavila dalšímu bezpečnostnímu riziku.