Eine Phase-3-Studie zu VSA001 bei chinesischen Erwachsenen mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom

Einschlusskriterien:

• Männer oder nicht schwangere (die keine Schwangerschaft planen), nicht stillende Frauen ≥ 18 Jahre
• Kann und willens sein, vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Nüchtern-TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dl) beim Screening, das auf eine standardmäßige lipidsenkende Therapie nicht anspricht (Entnahme der Probe nach mindestens der im Protokoll beschriebenen Mindestzeit einer stabilen lipidsenkenden Therapie). Zur Qualifikation sind zwei Wiederholungsprüfungen zulässig.

• Eine Diagnose von FCS basierend auf einer dokumentierten Vorgeschichte von Nüchtern-TG-Werten über 1000 mg/dL bei wiederholten Tests (zu mindestens einem früheren Zeitpunkt) und mindestens einem der folgenden Punkte:

  1. Ein unterstützender Gentest (aus einer überprüfbaren Krankenakte oder basierend auf dem Screening-Genotyp). Unterstützende Gentests umfassen unter anderem homozygote, zusammengesetzte heterozygote oder doppelt heterozygote Tests auf Funktionsverlust oder anderweitig inaktivierende Mutationen in Genen, die die Lipoproteinlipaseaktivität beeinflussen, einschließlich LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 oder LMF1; oder Hinweise auf eine geringe LPL-Aktivität (<20 % des Normalwerts) basierend auf einer durch Quellen überprüfbaren Dokumentation; oder
  2. Dokumentierte Vorgeschichte wiederkehrender Episoden einer akuten Pankreatitis, die nicht durch Alkohol oder Cholelithiasis verursacht wurden; oder
  3. Dokumentierte Vorgeschichte wiederkehrender Krankenhauseinweisungen wegen starker Bauchschmerzen ohne andere erklärbare Ursache; oder
  4. Dokumentierte Vorgeschichte einer Pankreatitis im Kindesalter; oder
  5. Familienanamnese einer Hypertriglyceridämie-induzierten Pankreatitis
• Bereit, der Ernährungsberatung gemäß der PI-Beurteilung zu folgen, die auf dem örtlichen Pflegestandard basiert und mit einer Aufnahme von ≤ 20 g Fett pro Tag während der Studie vereinbar ist
• Wenn Sie Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes oder andere im Protokoll angegebene Medikamente einnehmen, muss das Dosierungsschema stabil sein, bevor beim Screening die qualifizierenden Lipidparameter erfasst werden.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer klinischen atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) oder solchen mit einem erhöhten 10-Jahres-ASCVD-Risiko (z. B. ≥7,5 % laut Risikorechner der American Heart Association/American College of Cardiology) müssen eine geeignete lipidsenkende Therapie erhalten lokaler Pflegestandard (d. h. einschließlich Statin mittlerer bis hoher Intensität, wie angegeben) vor der Erhebung der qualifizierenden TG-Werte.
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 24 Wochen nach der letzten IP-Dosis zusätzlich zu einem Kondom für den Mann eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu verwenden. Frauen im gebärfähigen Alter, die ein hormonelles Kontrazeptivum einnehmen, müssen das Medikament ≥2 Menstruationszyklen vor Tag 1 stabil einnehmen. Männer dürfen während der Studie und für mindestens 24 Wochen nach der letzten IP-Dosis kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Verwendung oder Verwendung innerhalb der letzten 365 Tage ab Tag 1 einer auf Hepatozyten gerichteten siRNA oder eines Antisense-Oligonukleotidmoleküls
• Diabetes mellitus mit einem der folgenden Symptome:
• Neudiagnose innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening
• HbA1c ≥9,0 % beim Screening
• Aktive Pankreatitis innerhalb von 12 Wochen vor Tag 1
• Vorgeschichte eines akuten Koronarsyndroms innerhalb von 24 Wochen nach Tag 1
• Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe innerhalb von 12 Wochen nach Tag 1

• Einer der folgenden Laborwerte beim Screening:

  1. ALT oder AST ≥3×ULN beim Screening
  2. Gesamtbilirubin ≥1,5×ULN (wenn bei dem Teilnehmer zuvor ein Gilbert-Syndrom diagnostiziert und dokumentiert wurde, muss das Gesamtbilirubin beim Screening ≤3 mg/dl betragen)
  3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2 beim Screening unter Verwendung der Kreatiningleichung der Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
  4. Spot-Urin-Protein/Spot-Urin-Kreatinin-Verhältnis von mehr als 3 Gramm pro Tag
  5. Klinisch signifikante Anomalie der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit oder INR
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck >160/100 mmHg beim Screening); Wenn der Bluthochdruck nicht behandelt wird, kann er erneut untersucht werden, sobald der Bluthochdruck behandelt und unter Kontrolle ist

• Verwendung eines der folgenden:

  1. Systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder anabolen Steroiden innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 oder geplante Anwendung während der Studie
  2. GLP-1-Rezeptoragonisten
  3. Plasmaapherese innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 oder während der Studie geplant
  4. Blutspende von 50 bis 499 ml innerhalb von 4 Wochen nach der Sammlung qualifizierter Lipidparameter oder von >499 ml innerhalb von 8 Wochen nach der Sammlung qualifizierter Lipidparameter
• Bei Behandlung mit einer antiretroviralen HIV-Therapie (Hinweis: Die Bestimmung des HIV-Status ist kein erforderliches Studienverfahren)
• Seropositiv (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] +) für Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (HCV-Seropositivität erfordert einen positiven Test auf Antikörper, bestätigt durch einen positiven Test auf HCV-RNA)
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder letzte bekannte Ejektionsfraktion von <30 %
• Klinischer Nachweis einer primären Hypothyreose (Screening TSH > ULN und freies T4 <LLN), primärer subklinischer Hypothyreose (Screening TSH > ULN und freies T4 WNL) oder sekundärer Hypothyreose (Screening TSH < LLN und freies T4 < LLN)
• Vorgeschichte eines hämorrhagischen Schlaganfalls innerhalb von 24 Wochen nach der ersten Dosis
• Blutungsdiathese oder Koagulopathie in der Vorgeschichte
• Aktuelle Diagnose eines nephrotischen Syndroms
• Nicht bereit, den Alkoholkonsum für die Dauer der Studie auf moderate Grenzen zu beschränken, wie folgt: nicht mehr als 14 Einheiten pro Woche für Frauen und Männer (1 Einheit entspricht ungefähr 80 ml Wein, 200 ml Bier oder 25 ml). 40 % Alkohol)
• Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre vor dem Datum der Einwilligung, die eine systemische Behandlung erfordert, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichen Blasentumoren oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs. Sie erhalten derzeit eine oder mehrere systemische Krebsbehandlungen oder sind nach Ansicht des PI dem Risiko eines Rückfalls aufgrund einer kürzlich aufgetretenen Krebserkrankung ausgesetzt.
• Verwendung eines Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, basierend auf der Plasma-PK (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor Tag 1 oder aktueller Teilnahme an einer interventionellen Prüfstudie. Teilnehmer, die zuvor ARO-APOC3 oder ARO-ANG3 ausgesetzt waren, benötigen eine Auswaschphase von mindestens 1 Jahr ab der letzten Dosis.
• Jede begleitende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation oder jede andere Situation, die nach Einschätzung des PI die Einhaltung der Protokollanforderungen erschweren oder den Teilnehmer einem zusätzlichen Sicherheitsrisiko aussetzen würde.