Kolmannen vaiheen VSA001-tutkimus kiinalaisilla aikuisilla, joilla on familiaalinen kylomikronemiaoireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet tai ei-raskaana olevat (jotka eivät suunnittele raskautta), ei-imettävät naiset ≥18-vuotiaat
• Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista
• Paasto-TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) seulonnassa, mikä ei kestä tavanomaista lipidejä alentavaa hoitoa (näyte on otettu vähintään protokollassa kuvatun stabiilin lipidejä alentavan hoito-ajan jälkeen). Kaksi uusintatestiä hyväksytään.

• FCS-diagnoosi, joka perustuu dokumentoituun historiaan, jossa paasto-TG-tasot ovat yli 1000 mg/dl toistuvissa testeissä (vähintään yhden aikaisemman kerran), ja vähintään yhteen seuraavista:

  1. Tukeva geneettinen testi (lähteen todennettavissa olevasta sairauskertomuksesta tai seulontagenotyyppiin perustuvasta). Tukeva geneettinen testaus sisältää, mutta ei rajoittuen, homotsygoottisen, yhdisteen heterotsygoottisen tai kaksoisheterotsygootin toiminnan menettämisen tai muuten inaktivoivien mutaatioiden varalta geeneissä, jotka vaikuttavat lipoproteiinilipaasiaktiivisuuteen, mukaan lukien LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 tai LMF1; tai todisteet alhaisesta LPL-aktiivisuudesta (< 20 % normaalista) lähteen todennettavissa olevien asiakirjojen perusteella; tai
  2. Dokumentoitu historia toistuvista akuutin haimatulehduksen jaksoista, jotka eivät ole alkoholin tai sappikivitaudin aiheuttamia; tai
  3. Dokumentoitu historia toistuvista sairaalahoidoista vaikean vatsakivun vuoksi ilman muuta selitettävää syytä; tai
  4. Lapsuuden haimatulehduksen dokumentoitu historia; tai
  5. Suvussa hypertriglyseridemian aiheuttama haimatulehdus
• Valmis seuraamaan ravitsemusneuvontaa PI-arvioinnin mukaisesti, joka perustuu paikalliseen hoitostandardiin, mikä vastaa ≤20 g:n rasvan saantia päivässä tutkimuksen aikana
• Jos käytät tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä tai muita protokollassa määriteltyjä lääkkeitä, annostusohjelman on oltava vakaa ennen kuin kelvollinen lipidiparametri kerätään seulonnassa.
• Osallistujien, joilla on ollut kliininen ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus (ASCVD) tai joilla on kohonnut 10 vuoden ASCVD-riski (esim. ≥ 7,5 % American Heart Associationin / American College of Cardiologyn riskilaskuria kohti), on saatava asianmukaista lipidejä alentavaa hoitoa. paikallinen hoitostandardi (eli mukaan lukien kohtalaisen tai korkean intensiteetin statiini, kuten on osoitettu) ennen kelvollisten TG-tasojen keräämistä.
• Hedelmällisessä iässä olevien osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä miesten kondomin lisäksi tutkimuksen aikana ja vähintään 24 viikon ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen. Hormonaalista ehkäisyä käyttävien hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava vakaat lääkityksen aikana ≥ 2 kuukautiskierron ajan ennen päivää 1. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 24 viikkoon viimeisen IP-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa hepatosyyttikohdistetun siRNA- tai antisense-oligonukleotidimolekyylin nykyinen käyttö tai käyttö viimeisen 365 päivän aikana päivästä 1
• Diabetes mellitus johonkin seuraavista:
• Äskettäin diagnosoitu 12 viikon sisällä seulonnasta
• HbA1c ≥9,0 % seulonnassa
• Aktiivinen haimatulehdus 12 viikon sisällä ennen päivää 1
• Aiempi sepelvaltimotautitapahtuma 24 viikon sisällä päivästä 1
• Suuren leikkauksen historia 12 viikon sisällä päivästä 1

• Mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista seulonnassa:

  1. ALT tai AST ≥3 × ULN seulonnassa
  2. Kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 × ULN (jos osallistujalla on aiempi diagnoosi ja dokumentaatio Gilbertin oireyhtymästä, kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3 mg/dl seulonnassa)
  3. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus <30 ml/min/1,73 m2 seulonnassa käyttäen kroonisen munuaistaudin ja epidemiologian yhteistyön (CKD-EPI) kreatiniiniyhtälöä
  4. Pistevirtsan proteiini/pistevirtsan kreatiniinisuhde on yli 3 grammaa päivässä
  5. Kliinisesti merkittävä poikkeavuus protrombiiniajassa, osittaisessa tromboplastiiniajassa tai INR:ssä
• Hallitsematon verenpainetauti (verenpaine >160/100 mmHg seulonnassa); Hoitamattomana osallistuja voidaan seuloa uudelleen, kun verenpainetauti on hoidettu ja hallinnassa

• Käytä jotakin seuraavista:

  1. Kortikosteroidien tai anabolisten steroidien systeeminen käyttö 4 viikon sisällä ennen päivää 1 tai suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana
  2. GLP-1-reseptoriagonistit
  3. Plasma-afereesi 4 viikon sisällä ennen päivää 1 tai suunnitellun tutkimuksen aikana
  4. 50–499 ml:n verenluovutus 4 viikon sisällä kelvollisen lipidiparametrin keräämisestä tai >499 ml:n verenluovutus 8 viikon kuluessa kelvollisen lipidiparametrin keräämisestä
• HIV:n antiretroviraalisella hoidolla (Huomautus: HIV-statuksen määrittäminen ei ole pakollinen tutkimusmenettely)
• Seropositiivinen (hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] +) hepatiitti B-virukselle (HBV) tai hepatiitti C -virukselle (HCV) (HCV-seropositiivisuus vaatii positiivisen vasta-ainetestin, joka vahvistetaan positiivisella HCV-RNA-testillä)
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai viimeinen tunnettu ejektiofraktio <30 %
• Kliiniset todisteet primaarisesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta (seulonta TSH > ULN ja vapaa T4 <LLN), primaarisesta subkliinisestä kilpirauhasen vajaatoiminnasta (seulonta TSH > ULN ja vapaa T4 WNL) tai sekundaarisesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta (seulonta TSH < LLN ja vapaa T4 < LLN)
• Hemorraginen aivohalvaus 24 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta
• Aiempi verenvuotodiateesi tai koagulopatia
• Nykyinen nefroottisen oireyhtymän diagnoosi
• Ei halua rajoittaa alkoholin kulutusta kohtalaisiin rajoihin tutkimuksen ajan seuraavasti: enintään 14 yksikköä viikossa naisille ja miehille (1 yksikkö vastaa noin 80 ml viiniä, 200 ml olutta tai 25 ml olutta 40% alkoholia)
• Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 2 vuoden aikana ennen suostumuspäivää, joka vaatii systeemistä hoitoa lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää, okasolusyöpää, pinnallisia virtsarakon kasvaimia tai in situ kohdunkaulan syöpää. Tällä hetkellä saa systeemistä syöpähoitoa tai PI:n mielestä uusiutumisriski äskettäisen syövän takia.
• Tutkittavan aineen tai laitteen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä plasman PK:n perusteella (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen päivää 1 tai nykyistä osallistumista interventiotutkimukseen. Osallistujat, jotka ovat aiemmin altistuneet ARO-APOC3:lle tai ARO-ANG3:lle, tarvitsevat vähintään 1 vuoden pesujakson viimeisestä annoksesta.
• Mikä tahansa samanaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai sosiaalinen tilanne tai mikä tahansa muu tilanne, joka PI:n arvion mukaan vaikeuttaisi protokollavaatimusten noudattamista tai asettaisi osallistujan ylimääräiseen turvallisuusriskiin.