En fas 3-studie av VSA001 i kinesiska vuxna med familjärt kylomikronemisyndrom

Inklusionskriterier:

• Hanar eller icke-gravida (som inte planerar att bli gravida), icke ammande kvinnor ≥18 år
• Kan och är villig att ge skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer utförs
• Fastande TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) vid screening, det vill säga motståndskraftigt mot standard lipidsänkande terapi (prov togs efter åtminstone den minsta tid på stabil lipidsänkande regim som beskrivs i protokollet). Två upprepade prov tillåts för att kvalificera.

• En diagnos av FCS baserad på en dokumenterad historia av fastande TG-nivåer över 1000 mg/dL vid upprepade tester (för minst ett tidigare tillfälle), och minst ett av följande:

  1. Ett stödjande genetiskt test (från en källa-verifierbar journal eller baserat på screeninggenotyp). Stödjande genetisk testning inkluderar men är inte begränsad till homozygot, sammansatt heterozygot eller dubbel heterozygot för funktionsförlust eller på annat sätt inaktiverande mutationer i gener som påverkar lipoproteinlipasaktivitet inklusive LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 eller LMF1; eller bevis på låg LPL-aktivitet (<20 % av det normala) baserat på källverifierbar dokumentation; eller
  2. Dokumenterad historia av återkommande episoder av akut pankreatit, inte orsakad av alkohol eller kolelitiasis; eller
  3. Dokumenterad historia av återkommande sjukhusinläggningar för svår buksmärta utan annan förklarad orsak; eller
  4. Dokumenterad historia av pankreatit hos barn; eller
  5. Familjehistoria av hypertriglyceridemi-inducerad pankreatit
• Villig att följa kostrådgivning enligt PI-bedömning baserat på lokal vårdstandard, i överensstämmelse med ett intag av ≤20 g fett per dag under studien
• Om du använder mediciner för behandling av typ 2-diabetes, eller andra mediciner som specificeras i protokollet, måste doseringsregimen vara stabil innan insamling av kvalificerande lipidparameter vid screening.
• Deltagare med en medicinsk historia av klinisk aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) eller de med förhöjd 10-års ASCVD-risk (t.ex. ≥7,5 % per riskkalkylator från American Heart Association/American College of Cardiology) måste gå på lämplig lipidsänkande behandling enligt lokal vårdstandard (dvs inklusive statin med måttlig till hög intensitet, enligt indikation) före insamling av kvalificerande TG-nivåer.
• Deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel utöver en manskondom, under studien och i minst 24 veckor efter den sista dosen av IP. Kvinnor i fertil ålder på ett hormonellt preventivmedel måste vara stabila på medicinen i ≥2 menstruationscykler före dag 1. Män får inte donera spermier under studien och i minst 24 veckor efter den sista dosen av IP.

Exklusions kriterier:

• Aktuell användning eller användning inom de senaste 365 dagarna från dag 1 av någon hepatocytinriktad siRNA eller antisense oligonukleotidmolekyl
• Diabetes mellitus med något av följande:
• Nydiagnostiserats inom 12 veckor efter screening
• HbA1c ≥9,0 % vid screening
• Aktiv pankreatit inom 12 veckor före dag 1
• Anamnes med akut kranskärlssyndrom inom 24 veckor från dag 1
• Historik av större operationer inom 12 veckor från dag 1

• Något av följande laboratorievärden vid screening:

  1. ALT eller ASAT ≥3×ULN vid screening
  2. Totalt bilirubin ≥1,5×ULN (om deltagaren har en tidigare diagnos och dokumentation av Gilberts syndrom, måste totalbilirubin vara ≤3 mg/dL vid screening)
  3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2 vid screening, med användning av kreatininekvationen för kronisk njursjukdom-epidemiologisamarbete (CKD-EPI)
  4. Förhållandet fläckurinprotein/punkturinkreatinin är större än 3 gram per dag
  5. Kliniskt signifikant abnormitet i protrombintid, partiell tromboplastintid eller INR
• Okontrollerad hypertoni (blodtryck >160/100 mmHg vid screening); Om den inte behandlas kan deltagaren screenas igen när hypertoni är behandlad och kontrollerad

• Användning av något av följande:

  1. Systemisk användning av kortikosteroider eller anabola steroider inom 4 veckor före dag 1 eller planerad användning under studien
  2. GLP-1-receptoragonister
  3. Plasmaaferes inom 4 veckor före dag 1 eller planerad under studien
  4. Bloddonation på 50 till 499 ml inom 4 veckor efter insamling av kvalificerad lipidparameterinsamling eller på >499 ml inom 8 veckor efter kvalificerad lipidparameterinsamling
• Vid behandling med HIV antiretroviral terapi (Obs: bestämning av HIV-status är inte en obligatorisk studieprocedur)
• Seropositiv (hepatit B ytantigen [HBsAg] +) för hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (HCV seropositivitet kräver positivt test för antikroppar bekräftade med positivt test för HCV RNA)
• New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt eller senast kända ejektionsfraktion på <30 %
• Kliniska bevis för primär hypotyreos (screening av TSH > ULN och fritt T4<LLN), primär subklinisk hypotyreos (screening av TSH > ULN och fritt T4 WNL), eller sekundär hypotyreos (screening av TSH < LLN och fritt T4< LLN)
• Historik av hemorragisk stroke inom 24 veckor efter första dosen
• Historik av blödande diates eller koagulopati
• Nuvarande diagnos av nefrotiskt syndrom
• Ovillig att begränsa alkoholkonsumtionen till måttliga gränser under studiens varaktighet, enligt följande: inte mer än 14 enheter per vecka för kvinnor och män (1 enhet motsvarar ungefär 80 ml vin, 200 ml öl eller 25 ml av 40% alkohol)
• Historik av malignitet under de senaste 2 åren före datumet för samtycke som kräver systemisk behandling med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer, ytliga blåstumörer eller in situ livmoderhalscancer. Får för närvarande systemisk cancerbehandling(er) eller, enligt PI:s uppfattning, risk för återfall för nyligen genomförd cancer.
• Användning av ett prövningsmedel eller en apparat inom 30 dagar eller inom 5 halveringstider, baserat på plasma-PK (beroende på vilket som är längst) före dag 1 eller aktuellt deltagande i en interventionell prövningsstudie. Deltagare som tidigare exponerats för ARO-APOC3 eller ARO-ANG3 kommer att behöva en tvättperiod på minst 1 år från den senaste dosen.
• Varje samtidig medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller social situation eller någon annan situation som enligt PI:s bedömning skulle göra det svårt att följa protokollkraven eller utsätta deltagaren för ytterligare säkerhetsrisk.