Uno studio di fase 3 su VSA001 in adulti cinesi con sindrome da chilomicronemia familiare

Criterio di inclusione:

• Maschi o non gravide (che non pianificano una gravidanza), femmine non in allattamento di età ≥18 anni
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio
• TG a digiuno ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) allo screening, refrattario alla terapia ipolipemizzante standard (campione prelevato dopo almeno il tempo minimo di regime ipolipemizzante stabile descritto nel protocollo). Sono ammesse due prove ripetute per qualificarsi.

• Una diagnosi di FCS basata su una storia documentata di livelli di trigliceridi a digiuno superiori a 1000 mg/dL su test ripetuti (per almeno un'occasione precedente) e almeno uno dei seguenti:

  1. Un test genetico di supporto (da una cartella clinica verificabile dalla fonte o basato sul genotipo di screening). I test genetici di supporto includono, ma non sono limitati a, omozigote, eterozigote composto o doppio eterozigote per mutazioni con perdita di funzione o altrimenti inattivanti nei geni che influenzano l'attività della lipasi lipoproteica tra cui LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 o LMF1; o evidenza di bassa attività LPL (<20% del normale) basata su documentazione verificabile dalla fonte; O
  2. Storia documentata di episodi ricorrenti di pancreatite acuta, non causati da alcol o colelitiasi; O
  3. Storia documentata di ricoveri ricorrenti per dolore addominale grave senza altra causa spiegabile; O
  4. Storia documentata di pancreatite infantile; O
  5. Storia familiare di pancreatite indotta da ipertrigliceridemia
• Disponibilità a seguire la consulenza dietetica secondo il giudizio del PI basato sullo standard di cura locale, coerente con un'assunzione di ≤20 g di grassi al giorno durante lo studio
• Se su farmaci per la gestione del diabete di tipo 2 o altri farmaci specificati nel protocollo, il regime di dosaggio deve essere stabile prima della raccolta del parametro lipidico qualificante allo screening.
• I partecipanti con una storia medica di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica (ASCVD) o quelli con rischio elevato di ASCVD a 10 anni (p. es., ≥7,5% secondo il calcolatore del rischio dell'American Heart Association/American College of Cardiology) devono essere in terapia ipolipemizzante appropriata come da standard di cura locale (ovvero, comprese le statine di intensità da moderata ad alta, come indicato) prima della raccolta dei livelli qualificanti di TG.
• I partecipanti in età fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace oltre a un preservativo maschile, durante lo studio e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose di IP. Le donne in età fertile che assumono un contraccettivo ormonale devono essere stabili sul farmaco per ≥2 cicli mestruali prima del giorno 1. Gli uomini non devono donare sperma durante lo studio e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose di IP.

Criteri di esclusione:

• Uso attuale o uso negli ultimi 365 giorni dal giorno 1 di qualsiasi siRNA mirato agli epatociti o molecola di oligonucleotide antisenso
• Diabete mellito con uno qualsiasi dei seguenti:
• Nuova diagnosi entro 12 settimane dallo screening
• HbA1c ≥9,0% allo screening
• Pancreatite attiva entro 12 settimane prima del Giorno 1
• Anamnesi di evento di sindrome coronarica acuta entro 24 settimane dal giorno 1
• Anamnesi di intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane dal giorno 1

• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo screening:

  1. ALT o AST ≥3×ULN allo screening
  2. Bilirubina totale ≥1,5 × ULN (se il partecipante ha una diagnosi e una documentazione precedenti della sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere ≤3 mg/dL allo screening)
  3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m2 allo screening, utilizzando l'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  4. Rapporto proteine ​​urinarie spot/creatinina urine spot superiore a 3 grammi al giorno
  5. Anomalia clinicamente significativa del tempo di protrombina, del tempo di tromboplastina parziale o dell'INR
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa >160/100 mmHg allo screening); se non trattato, il partecipante può essere sottoposto a un nuovo screening una volta che l'ipertensione è trattata e controllata

• Uso di uno dei seguenti:

  1. Uso sistemico di corticosteroidi o steroidi anabolizzanti entro 4 settimane prima del Giorno 1 o uso pianificato durante lo studio
  2. Agonisti del recettore del GLP-1
  3. Aferesi plasmatica entro 4 settimane prima del Giorno 1 o pianificata durante lo studio
  4. Donazione di sangue da 50 a 499 ml entro 4 settimane dalla raccolta dei parametri lipidici qualificanti o >499 ml entro 8 settimane dalla raccolta dei parametri lipidici qualificanti
• In trattamento con terapia antiretrovirale dell'HIV (Nota: la determinazione dello stato dell'HIV non è una procedura di studio richiesta)
• Sieropositivo (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] +) per virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (la sieropositività per l'HCV richiede un test positivo per gli anticorpi confermato con un test positivo per l'RNA dell'HCV)
• Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o ultima frazione di eiezione nota <30%
• Evidenza clinica di ipotiroidismo primario (screening TSH > ULN e T4 libero <LLN), ipotiroidismo subclinico primario (screening TSH > ULN e T4 libero WNL) o ipotiroidismo secondario (screening TSH < LLN e T4 libero < LLN)
• Storia di ictus emorragico entro 24 settimane dalla prima dose
• Storia di diatesi emorragica o coagulopatia
• Diagnosi attuale di sindrome nefrosica
• Riluttanza a limitare il consumo di alcol entro limiti moderati per la durata dello studio, come segue: non più di 14 unità a settimana per donne e uomini (1 unità corrisponde approssimativamente a 80 ml di vino, 200 ml di birra o 25 ml di 40% di alcol)
• Storia di malignità negli ultimi 2 anni prima della data del consenso che richiede un trattamento sistemico ad eccezione di carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, tumori superficiali della vescica o carcinoma cervicale in situ. Attualmente in trattamento(i) per il cancro sistemico o, secondo l'opinione del PI, a rischio di recidiva per cancro recente.
• Uso di un agente o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o entro 5 emivite, in base alla farmacocinetica plasmatica (qualunque sia più lunga) prima del giorno 1 o partecipazione attuale a uno studio sperimentale interventistico. I partecipanti precedentemente esposti ad ARO-APOC3 o ARO-ANG3 richiederanno un periodo di washout di almeno 1 anno dall'ultima dose.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica concomitante o situazione sociale o qualsiasi altra situazione che, a giudizio dell'IP, renderebbe difficile il rispetto dei requisiti del protocollo o esporrebbe il partecipante a un ulteriore rischio per la sicurezza.