Een fase 3-studie van VSA001 bij Chinese volwassenen met familiair chylomicronemiesyndroom

Inclusiecriteria:

• Mannetjes of niet-zwangere (die niet van plan zijn zwanger te worden), niet-zogende vrouwtjes ≥18 jaar
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures
• Nuchtere TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) bij screening, dat wil zeggen ongevoelig voor standaard lipidenverlagende therapie (monster genomen na ten minste de minimale tijd op een stabiel lipidenverlagend regime zoals beschreven in het protocol). Twee herhalingstests mogen in aanmerking komen.

• Een diagnose van FCS op basis van een gedocumenteerde geschiedenis van nuchtere TG-waarden van meer dan 1000 mg/dL bij herhaald testen (voor ten minste één eerdere gelegenheid), en ten minste een van de volgende:

  1. Een ondersteunende genetische test (uit een door de bron verifieerbaar medisch dossier of op basis van screeningsgenotype). Ondersteunende genetische tests omvatten, maar zijn niet beperkt tot, homozygoot, samengesteld heterozygoot of dubbel heterozygoot voor functieverlies of anderszins inactiverende mutaties in genen die de activiteit van lipoproteïnelipase beïnvloeden, waaronder LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 of LMF1; of bewijs van lage LPL-activiteit (<20% van normaal) op basis van bronverifieerbare documentatie; of
  2. Gedocumenteerde geschiedenis van terugkerende episodes van acute pancreatitis, niet veroorzaakt door alcohol of cholelithiasis; of
  3. Gedocumenteerde geschiedenis van terugkerende ziekenhuisopnames voor ernstige buikpijn zonder andere verklaarbare oorzaak; of
  4. Gedocumenteerde geschiedenis van pancreatitis bij kinderen; of
  5. Familiegeschiedenis van hypertriglyceridemie-geïnduceerde pancreatitis
• Bereid om voedingsadvies te volgen volgens PI-oordeel op basis van lokale zorgstandaard, consistent met een inname van ≤20 g vet per dag tijdens het onderzoek
• Als u medicijnen gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2, of andere medicijnen die in het protocol zijn gespecificeerd, moet het doseringsregime stabiel zijn voordat de kwalificerende lipideparameter bij de screening wordt verzameld.
• Deelnemers met een medische voorgeschiedenis van klinische atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) of deelnemers met een verhoogd 10-jaars ASCVD-risico (bijv. ≥7,5% volgens de risicocalculator van de American Heart Association / American College of Cardiology) moeten de juiste lipidenverlagende therapie krijgen volgens lokale zorgstandaard (dwz inclusief statine met matige tot hoge intensiteit, zoals aangegeven) voorafgaand aan het verzamelen van kwalificerende TG-waarden.
• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie naast een mannencondoom, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis IP. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een hormonaal anticonceptivum gebruiken, moeten stabiel zijn op de medicatie gedurende ≥2 menstruatiecycli voorafgaand aan dag 1. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis IP.

Uitsluitingscriteria:

• Huidig ​​gebruik of gebruik in de afgelopen 365 dagen vanaf dag 1 van een op hepatocyten gericht siRNA of antisense-oligonucleotidemolecuul
• Diabetes mellitus met een van de volgende:
• Nieuwe diagnose binnen 12 weken na screening
• HbA1c ≥9,0% bij screening
• Actieve pancreatitis binnen 12 weken voor dag 1
• Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom binnen 24 weken na dag 1
• Geschiedenis van een grote operatie binnen 12 weken na dag 1

• Een van de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

  1. ALAT of ASAT ≥3×ULN bij screening
  2. Totaal bilirubine ≥1,5×ULN (als de deelnemer een eerdere diagnose en documentatie van het syndroom van Gilbert heeft, dan moet totaal bilirubine ≤3 mg/dL zijn bij screening)
  3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73 m2 bij screening, gebruikmakend van de creatininevergelijking Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  4. Spot urine eiwit/spot urine creatinine ratio groter dan 3 gram per dag
  5. Klinisch significante afwijking in protrombinetijd, partiële tromboplastinetijd of INR
• Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk >160/100 mmHg bij screening); indien onbehandeld, kan de deelnemer opnieuw worden gescreend zodra hypertensie is behandeld en onder controle is

• Gebruik van een van de volgende:

  1. Systemisch gebruik van corticosteroïden of anabole steroïden binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 of gepland gebruik tijdens het onderzoek
  2. GLP-1-receptoragonisten
  3. Plasma-aferese binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 of gepland tijdens het onderzoek
  4. Bloeddonatie van 50 tot 499 ml binnen 4 weken na verzameling van kwalificerende lipidenparameterverzameling of van >499 ml binnen 8 weken na verzameling van kwalificerende lipidenparameterverzameling
• Over behandeling met hiv-antiretrovirale therapie (Opmerking: bepaling van de hiv-status is geen vereiste studieprocedure)
• Seropositief (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] +) voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (HCV-seropositiviteit vereist positieve test voor antilichamen bevestigd met positieve test voor HCV-RNA)
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen of laatst bekende ejectiefractie van <30%
• Klinisch bewijs van primaire hypothyreoïdie (screening TSH > ULN en vrij T4<LLN), primaire subklinische hypothyreoïdie (screening TSH > ULN en vrij T4 WNL) of secundaire hypothyreoïdie (screening TSH < LLN en vrij T4< LLN)
• Geschiedenis van hemorragische beroerte binnen 24 weken na de eerste dosis
• Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Huidige diagnose van nefrotisch syndroom
• Niet bereid om de alcoholconsumptie tijdens de duur van het onderzoek tot matige limieten te beperken, als volgt: niet meer dan 14 eenheden per week voor vrouwen en mannen (1 eenheid komt ongeveer overeen met 80 ml wijn, 200 ml bier of 25 ml 40% alcohol)
• Voorgeschiedenis van maligniteit in de laatste 2 jaar voorafgaand aan de datum van toestemming die systemische behandeling vereist, behalve voor adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaastumoren of in situ baarmoederhalskanker. Ondergaat momenteel systemische kankerbehandeling(en) of loopt, naar de mening van de PI, risico op terugval voor recente kanker.
• Gebruik van een onderzoeksmiddel of apparaat binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden, gebaseerd op plasma PK (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan dag 1 of huidige deelname aan een interventionele onderzoeksstudie. Deelnemers die eerder zijn blootgesteld aan ARO-APOC3 of ARO-ANG3 hebben een uitwasperiode nodig van ten minste 1 jaar vanaf de laatste dosis.
• Elke bijkomende medische of psychiatrische aandoening of sociale situatie of elke andere situatie die, naar het oordeel van de PI, het moeilijk zou maken om aan de protocolvereisten te voldoen of de deelnemer een extra veiligheidsrisico zou opleveren.