Et fase 3-studie af VSA001 i kinesiske voksne med familiært chylomikronæmisyndrom

Inklusionskriterier:

• Hanner eller ikke-gravide (der ikke planlægger at blive gravide), ikke-ammende kvinder ≥18 år
• Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer
• Fastende TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) ved screening, hvilket er modstandsdygtig over for standard lipidsænkende terapi (prøve udtaget efter mindst den minimale tid på stabil lipidsænkende regime beskrevet i protokollen). To gentagelsesprøver er tilladt for at kvalificere.

• En diagnose af FCS baseret på en dokumenteret historie med fastende TG-niveauer på over 1000 mg/dL ved gentagne tests (ved mindst én tidligere lejlighed) og mindst én af følgende:

  1. En understøttende genetisk test (fra en kildeverificerbar journal eller baseret på screeningsgenotype). Understøttende genetisk testning omfatter, men er ikke begrænset til, homozygot, sammensat heterozygot eller dobbelt heterozygot for funktionstab eller på anden måde inaktiverende mutationer i gener, der påvirker lipoproteinlipaseaktivitet, herunder LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 eller LMF1; eller bevis for lav LPL-aktivitet (<20% af normal) baseret på kildeverificerbar dokumentation; eller
  2. Dokumenteret historie med tilbagevendende episoder af akut pancreatitis, ikke forårsaget af alkohol eller kolelithiasis; eller
  3. Dokumenteret historie med tilbagevendende hospitalsindlæggelser for svære mavesmerter uden anden forklarelig årsag; eller
  4. Dokumenteret historie med pancreatitis i barndommen; eller
  5. Familiehistorie med hypertriglyceridæmi-induceret pancreatitis
• Villig til at følge kostvejledning i henhold til PI-vurdering baseret på lokal standard for pleje, i overensstemmelse med et indtag på ≤20 g fedt om dagen under undersøgelsen
• Hvis der tages medicin til behandling af type 2-diabetes eller anden medicin specificeret i protokollen, skal doseringsregimet være stabilt før indsamling af kvalificerende lipidparameter ved screening.
• Deltagere med en anamnese med klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) eller dem med forhøjet 10-års ASCVD-risiko (f.eks. ≥7,5 % pr. American Heart Association/American College of Cardiology risikoberegner) skal være i passende lipidsænkende behandling iht. lokal plejestandard (dvs. inklusive moderat til høj intensitet statin, som angivet) før indsamling af kvalificerende TG-niveauer.
• Deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform ud over et mandligt kondom under undersøgelsen og i mindst 24 uger efter den sidste dosis IP. Kvinder i den fødedygtige alder på et hormonelt præventionsmiddel skal være stabile på medicinen i ≥2 menstruationscyklusser før dag 1. Mænd må ikke donere sæd under undersøgelsen og i mindst 24 uger efter den sidste dosis af IP.

Ekskluderingskriterier:

• Nuværende brug eller brug inden for de sidste 365 dage fra dag 1 af ethvert hepatocyt-målrettet siRNA eller antisense oligonukleotidmolekyle
• Diabetes mellitus med nogen af ​​følgende:
• Nydiagnosticeret inden for 12 uger efter screening
• HbA1c ≥9,0 % ved screening
• Aktiv pancreatitis inden for 12 uger før dag 1
• Anamnese med akut koronarsyndrom inden for 24 uger efter dag 1
• Anamnese med større operation inden for 12 uger efter dag 1

• Enhver af følgende laboratorieværdier ved screening:

  1. ALT eller ASAT ≥3×ULN ved screening
  2. Total bilirubin ≥1,5×ULN (hvis deltageren har en forudgående diagnose og dokumentation for Gilberts syndrom, skal total bilirubin være ≤3 mg/dL ved screening)
  3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73 m2 ved screening, ved hjælp af Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kreatinin-ligningen
  4. Pleturinprotein/pleturinkreatininforhold større end 3 gram pr. dag
  5. Klinisk signifikant abnormitet i protrombintid, delvis tromboplastintid eller INR
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk >160/100 mmHg ved screening); hvis ubehandlet, kan deltageren screenes igen, når hypertension er behandlet og kontrolleret

• Brug af et af følgende:

  1. Systemisk brug af kortikosteroider eller anabolske steroider inden for 4 uger før dag 1 eller planlagt brug under undersøgelsen
  2. GLP-1-receptoragonister
  3. Plasmaaferese inden for 4 uger før dag 1 eller planlagt under undersøgelsen
  4. Bloddonation på 50 til 499 ml inden for 4 uger efter indsamling af kvalificerende lipidparameterindsamling eller på >499 ml inden for 8 uger efter kvalificeret lipidparameterindsamling
• Ved behandling med HIV antiretroviral behandling (Bemærk: bestemmelse af HIV-status er ikke en påkrævet undersøgelsesprocedure)
• Seropositivt (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] +) for hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) (HCV seropositivitet kræver positiv test for antistoffer bekræftet med positiv test for HCV RNA)
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt eller sidst kendte ejektionsfraktion på <30 %
• Klinisk tegn på primær hypothyroidisme (screening TSH > ULN og fri T4<LLN), primær subklinisk hypothyroidisme (screening TSH > ULN og fri T4 WNL) eller sekundær hypothyroidisme (screening TSH < LLN og fri T4< LLN)
• Anamnese med hæmoragisk slagtilfælde inden for 24 uger efter første dosis
• Anamnese med blødende diatese eller koagulopati
• Nuværende diagnose af nefrotisk syndrom
• Uvillig til at begrænse alkoholforbruget til inden for moderate grænser i undersøgelsens varighed, som følger: ikke mere end 14 enheder om ugen for kvinder og mænd (1 enhed svarer ca. til 80 ml vin, 200 ml øl eller 25 ml af 40% alkohol)
• Anamnese med malignitet inden for de sidste 2 år forud for samtykkedatoen, der kræver systemisk behandling bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellehudkræft, overfladiske blæretumorer eller in situ livmoderhalskræft. Modtager i øjeblikket systemisk kræftbehandling(er) eller, efter PI's vurdering, i risiko for tilbagefald for nylig kræft.
• Brug af et forsøgsmiddel eller -udstyr inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider, baseret på plasma PK (alt efter hvad der er længst) før dag 1 eller aktuel deltagelse i en interventionel undersøgelse. Deltagere tidligere udsat for ARO-APOC3 eller ARO-ANG3 vil kræve en udvaskningsperiode på mindst 1 år fra sidste dosis.
• Enhver samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller social situation eller enhver anden situation, der efter PI's vurdering ville gøre det vanskeligt at overholde protokolkravene eller sætte deltageren i en yderligere sikkerhedsrisiko.