En fase 3-studie av VSA001 i kinesiske voksne med familiært Chylomicronemi Syndrome

Inklusjonskriterier:

• Hanner eller ikke-gravide (som ikke planlegger å bli gravide), ikke-ammende kvinner ≥18 år
• Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke før utførelse av studiespesifikke prosedyrer
• Fastende TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) ved screening, som er motstandsdyktig mot standard lipidsenkende terapi (prøve tatt etter minst minimumstiden på stabilt lipidsenkende regime beskrevet i protokollen). To gjentatte prøver er tillatt for å kvalifisere.

• En diagnose av FCS basert på en dokumentert historie med fastende TG-nivåer på over 1000 mg/dL ved gjentatt testing (for minst én tidligere anledning), og minst ett av følgende:

  1. En støttende genetisk test (fra en kildeverifiserbar journal eller basert på screeningsgenotype). Støttende genetisk testing inkluderer, men er ikke begrenset til, homozygot, sammensatt heterozygot eller dobbel heterozygot for tap av funksjon eller på annen måte inaktiverende mutasjoner i gener som påvirker lipoproteinlipaseaktivitet inkludert LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 eller LMF1; eller bevis på lav LPL-aktivitet (<20 % av normalen) basert på kildeverifiserbar dokumentasjon; eller
  2. Dokumentert historie med tilbakevendende episoder av akutt pankreatitt, ikke forårsaket av alkohol eller kolelitiasis; eller
  3. Dokumentert historie med tilbakevendende sykehusinnleggelser for alvorlige magesmerter uten annen forklarlig årsak; eller
  4. Dokumentert historie med pankreatitt i barndommen; eller
  5. Familiehistorie med hypertriglyseridemi-indusert pankreatitt
• Villig til å følge kostholdsveiledning i henhold til PI-vurdering basert på lokal standard for omsorg, i samsvar med et inntak på ≤20 g fett per dag under studien
• Ved bruk av medisiner for behandling av type 2 diabetes, eller andre medisiner spesifisert i protokollen, må doseringsregimet være stabilt før innsamling av kvalifiserende lipidparameter ved screening.
• Deltakere med en medisinsk historie med klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) eller de med forhøyet 10-års ASCVD-risiko (f.eks. ≥7,5 % per risikokalkulator fra American Heart Association/American College of Cardiology) må ha passende lipidsenkende terapi iht. lokal behandlingsstandard (dvs. inkludert statin med moderat til høy intensitet, som indikert) før innsamling av kvalifiserende TG-nivåer.
• Deltakere i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon i tillegg til mannlig kondom, under studien og i minst 24 uker etter siste dose av IP. Kvinner i fertil alder på et hormonelt prevensjonsmiddel må være stabile på medisinen i ≥2 menstruasjonssykluser før dag 1. Menn må ikke donere sæd under studien og i minst 24 uker etter siste dose av IP.

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende bruk eller bruk i løpet av de siste 365 dagene fra dag 1 av ethvert hepatocytt-målrettet siRNA eller antisense oligonukleotidmolekyl
• Diabetes mellitus med noen av følgende:
• Nydiagnostisert innen 12 uker etter screening
• HbA1c ≥9,0 % ved screening
• Aktiv pankreatitt innen 12 uker før dag 1
• Anamnese med akutt koronarsyndrom innen 24 uker etter dag 1
• Historie om større operasjoner innen 12 uker etter dag 1

• Enhver av følgende laboratorieverdier ved screening:

  1. ALT eller ASAT ≥3×ULN ved screening
  2. Total bilirubin ≥1,5×ULN (hvis deltakeren har en tidligere diagnose og dokumentasjon på Gilberts syndrom, må total bilirubin være ≤3 mg/dL ved screening)
  3. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min/1,73 m2 ved screening, ved bruk av kreatinin-ligningen Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  4. Spot urin protein / spot urin kreatinin ratio større enn 3 gram per dag
  5. Klinisk signifikant abnormitet i protrombintid, delvis tromboplastintid eller INR
• Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk >160/100 mmHg ved screening); hvis ubehandlet, kan deltakeren screenes på nytt når hypertensjon er behandlet og kontrollert

• Bruk av noen av følgende:

  1. Systemisk bruk av kortikosteroider eller anabole steroider innen 4 uker før dag 1 eller planlagt bruk under studien
  2. GLP-1-reseptoragonister
  3. Plasmaaferese innen 4 uker før dag 1 eller planlagt under studien
  4. Bloddonasjon på 50 til 499 ml innen 4 uker etter innsamling av kvalifisert lipidparameterinnsamling eller på >499 ml innen 8 uker etter innsamling av kvalifiserende lipidparameter
• Ved behandling med HIV antiretroviral terapi (Merk: bestemmelse av HIV-status er ikke en påkrevd studieprosedyre)
• Seropositivt (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] +) for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) (HCV seropositivitet krever positiv test for antistoffer bekreftet med positiv test for HCV RNA)
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt eller siste kjente ejeksjonsfraksjon på <30 %
• Klinisk bevis på primær hypotyreose (screening av TSH > ULN og fritt T4<LLN), primær subklinisk hypotyreose (screening av TSH > ULN og fri T4 WNL), eller sekundær hypotyreose (screening av TSH < LLN og fri T4< LLN)
• Anamnese med hemorragisk slag innen 24 uker etter første dose
• Anamnese med blødende diatese eller koagulopati
• Nåværende diagnose av nefrotisk syndrom
• Uvillig til å begrense alkoholforbruket til innenfor moderate grenser for varigheten av studien, som følger: ikke mer enn 14 enheter per uke for kvinner og menn (1 enhet tilsvarer omtrent 80 ml vin, 200 ml øl eller 25 ml av 40 % alkohol)
• Anamnese med malignitet innen de siste 2 årene før samtykkedatoen som krever systemisk behandling bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelhudkreft, overfladiske blæresvulster eller in situ livmorhalskreft. Mottar for tiden systemisk kreftbehandling(er) eller, etter PIs mening, i fare for tilbakefall for nylig kreft.
• Bruk av et undersøkelsesmiddel eller en enhet innen 30 dager eller innen 5 halveringstider, basert på plasma PK (avhengig av hva som er lengst) før dag 1 eller nåværende deltakelse i en intervensjonsstudie. Deltakere som tidligere er eksponert for ARO-APOC3 eller ARO-ANG3 vil kreve en utvaskingsperiode på minst 1 år fra siste dose.
• Enhver samtidig medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sosial situasjon eller enhver annen situasjon som, etter PIs vurdering, ville gjøre det vanskelig å overholde protokollkravene eller sette deltakeren i ytterligere sikkerhetsrisiko.