Badanie fazy 3 VSA001 u dorosłych Chińczyków z rodzinnym zespołem chylomikronemii

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub nieciężarne (które nie planują zajść w ciążę), niekarmiące kobiety w wieku ≥18 lat
• Zdolność i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
• TG na czczo ≥10 mmol/l (~880 mg/dl) podczas badania przesiewowego, czyli oporność na standardowe leczenie hipolipemizujące (próbka pobrana po co najmniej minimalnym czasie stosowania stabilnego schematu hipolipemizującego opisanego w protokole). Do zakwalifikowania dopuszcza się dwa powtórne testy.

• Rozpoznanie FCS na podstawie udokumentowanej historii poziomów TG na czczo przekraczających 1000 mg/dl w powtarzanych testach (co najmniej raz wcześniej) oraz co najmniej jednego z poniższych:

  1. Wspierający test genetyczny (z weryfikowalnej dokumentacji medycznej lub na podstawie genotypu przesiewowego). Wspierające testy genetyczne obejmują między innymi homozygoty, heterozygoty złożone lub podwójne heterozygoty pod kątem utraty funkcji lub inaktywacji w inny sposób mutacji w genach wpływających na aktywność lipazy lipoproteinowej, w tym LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 lub LMF1; lub dowód niskiej aktywności LPL (<20% normy) w oparciu o dokumentację weryfikowalną u źródła; Lub
  2. Udokumentowana historia nawracających epizodów ostrego zapalenia trzustki, niezwiązanych z alkoholem lub kamicą żółciową; Lub
  3. Udokumentowana historia nawracających hospitalizacji z powodu silnego bólu brzucha bez innej możliwej do wyjaśnienia przyczyny; Lub
  4. Udokumentowana historia dziecięcego zapalenia trzustki; Lub
  5. Historia rodzinna zapalenia trzustki wywołanego hipertriglicerydemią
• Chęć przestrzegania porad dietetycznych zgodnie z oceną PI opartą na lokalnym standardzie opieki, zgodnie ze spożyciem ≤20 g tłuszczu dziennie podczas badania
• W przypadku leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2 lub innych leków określonych w protokole, schemat dawkowania musi być stabilny przed zebraniem kwalifikującego parametru lipidowego podczas badania przesiewowego.
• Uczestnicy z kliniczną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową (ASCVD) w wywiadzie lub z podwyższonym 10-letnim ryzykiem ASCVD (np. ≥7,5% według kalkulatora ryzyka American Heart Association / American College of Cardiology) muszą być poddani odpowiedniej terapii obniżającej poziom lipidów zgodnie z lokalnego standardu opieki (tj. włączając statyny o umiarkowanej lub wysokiej intensywności, jak wskazano) przed zebraniem kwalifikujących poziomów TG.
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji oprócz męskiej prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki IP. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące hormonalny środek antykoncepcyjny muszą być stabilne przez co najmniej 2 cykle miesiączkowe przed Dniem 1. Mężczyznom nie wolno oddawać nasienia podczas badania i przez co najmniej 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki IP.

Kryteria wyłączenia:

• Bieżące stosowanie lub stosowanie w ciągu ostatnich 365 dni od dnia 1 jakiejkolwiek cząsteczki siRNA lub antysensownego oligonukleotydu skierowanego na hepatocyty
• Cukrzyca z którymkolwiek z poniższych:
• Nowo zdiagnozowany w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego
• HbA1c ≥9,0% w badaniu przesiewowym
• Aktywne zapalenie trzustki w ciągu 12 tygodni przed dniem 1
• Historia zdarzenia ostrego zespołu wieńcowego w ciągu 24 tygodni od dnia 1
• Historia poważnej operacji w ciągu 12 tygodni od dnia 1

• Dowolna z następujących wartości laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

  1. AlAT lub AspAT ≥3×GGN podczas badania przesiewowego
  2. Bilirubina całkowita ≥1,5 × ULN (jeśli uczestnik ma wcześniej zdiagnozowany i udokumentowany zespół Gilberta, wówczas bilirubina całkowita musi wynosić ≤3 mg/dl podczas badania przesiewowego)
  3. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2 podczas badań przesiewowych, przy użyciu równania kreatyniny opracowanego przez zespół ds. przewlekłej choroby nerek i epidemiologii (CKD-EPI)
  4. Wykryty stosunek białka do kreatyniny w moczu większy niż 3 gramy dziennie
  5. Klinicznie istotna nieprawidłowość czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny ​​lub INR
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi >160/100 mmHg podczas badania przesiewowego); jeśli nie jest leczony, uczestnik może zostać poddany ponownemu badaniu przesiewowemu po leczeniu i kontroli nadciśnienia tętniczego

• Korzystanie z któregokolwiek z poniższych:

  1. Ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów lub sterydów anabolicznych w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień 1. lub planowane stosowanie w trakcie badania
  2. Agoniści receptora GLP-1
  3. Afereza osocza w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1 lub planowana w trakcie badania
  4. Oddanie krwi w ilości od 50 do 499 ml w ciągu 4 tygodni od pobrania kwalifikującego parametru lipidowego lub >499 ml w ciągu 8 tygodni od pobrania kwalifikującego parametru lipidowego
• O leczeniu za pomocą terapii przeciwretrowirusowej HIV (Uwaga: określenie statusu HIV nie jest wymaganą procedurą badawczą)
• Seropozytywny (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] +) w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (seropozytywność HCV wymaga pozytywnego testu na przeciwciała potwierdzonego pozytywnym testem na HCV RNA)
• Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub ostatnia znana frakcja wyrzutowa <30%
• Kliniczne dowody na pierwotną niedoczynność tarczycy (badanie przesiewowe TSH > ULN i wolne T4 < DGN), pierwotną subkliniczną niedoczynność tarczycy ( badanie przesiewowe TSH > ULN i wolne T4 WNL) lub wtórną niedoczynność tarczycy ( badanie przesiewowe TSH < DGN i wolne T4 < DGN)
• Historia udaru krwotocznego w ciągu 24 tygodni od podania pierwszej dawki
• Historia skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Aktualne rozpoznanie zespołu nerczycowego
• Brak chęci ograniczenia spożycia alkoholu do umiarkowanych limitów na czas trwania badania, tj.: nie więcej niż 14 jednostek tygodniowo dla kobiet i mężczyzn (1 jednostka odpowiada w przybliżeniu 80 ml wina, 200 ml piwa lub 25 ml 40% alkoholu)
• Nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat przed datą wyrażenia zgody wymagający leczenia systemowego, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego lub raka szyjki macicy in situ. Obecnie otrzymujący systemowe leczenie raka lub, w opinii PI, z ryzykiem nawrotu niedawnego raka.
• Zastosowanie badanego środka lub urządzenia w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania, na podstawie PK w osoczu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed 1. dniem lub obecnym udziałem w interwencyjnym badaniu naukowym. Uczestnicy wcześniej narażeni na działanie ARO-APOC3 lub ARO-ANG3 będą wymagać okresu wypłukiwania wynoszącego co najmniej 1 rok od ostatniej dawki.
• Każdy współistniejący stan medyczny lub psychiatryczny lub sytuacja społeczna lub jakakolwiek inna sytuacja, która w ocenie PI utrudniłaby przestrzeganie wymagań protokołu lub naraziłaby uczestnika na dodatkowe ryzyko bezpieczeństwa.