Studie fáze II sufantinibu v kombinaci s AG versus AG První linie v léčbě LAPC nebo mPC

Toto je jednocentrová, otevřená randomizovaná kontrolovaná klinická studie fáze II, která sleduje a hodnotí účinnost a bezpečnost solantinibu v kombinaci s AG versus AG terapií první volby u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem pankreatu.

Podle analýzy literatury byla mPFS gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem vázaným na albumin v léčbě první linie metastatického karcinomu pankreatu v historických kontrolních studiích 3,56 měsíce a PFS solantinibu v kombinaci s režimem AG se očekávalo zvýšení z 2,06 měsíce na 4,5 měsíce po 2 cyklech AG režimu. Doba sledování byla 12 měsíců a doba zařazení byla 18 měsíců. a=0,05 a p=0,2 byly použity pro bilaterální test a pro analýzu byl použit software PASS 22. Velikost vzorku AG skupiny v kontrolní skupině byla 29 případů a AG kombinovaná se solvatinibem v experimentální skupině byla 29 případů. Celková velikost vzorku požadovaná pro zařazení byla 58 případů a celkem bylo požadováno 65 subjektů podle výpočtu 10% míry vylučování.

Studie byla rozdělena do tří fází: období screeningu, období léčby a období sledování. Během léčby byl nádor hodnocen zobrazováním každých 6 týdnů (±7 dní), dokud se progrese onemocnění (PD, RECIST 1.1) nebo smrt (během léčby pacienta) nebo toxicita nestaly netolerovatelné nebo nebyla splněna jiná protokolová kritéria pro přerušení studijní terapie. Je specifikováno, že AG chemoterapie by neměla překročit maximálně 8 léčebných cyklů a že solantinib by měl pokračovat, dokud se progrese onemocnění (PD, RECIST 1.1) nebo smrt (v průběhu léčby pacienta) nebo toxicita nestanou netolerovatelnými nebo jiná kritéria pro přerušení studijní terapie, jak je specifikováno v protokolu. Byla zaznamenávána léčba nádoru a stav přežití po progresi onemocnění. Výsledky bezpečnostních opatření zahrnovaly AE, změny hodnot laboratorních testů, vitální funkce a změny elektrokardiogramu.

Výzkumníci mohou přidat neplánované zobrazovací testy na nádory, pokud je to klinicky nutné.

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zápis:

1. Subjekty se dobrovolně připojily ke studii a podepsaly informovaný souhlas s dobrým dodržováním a následným sledováním;
2. Neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom pankreatu potvrzený histopatologií nebo cytologií;
3. Věk mezi 18 a 75 (včetně 18 a 75), muž nebo žena;
4. skóre ECOG: 0-1; Očekávané přežití ≥12 týdnů;
5. Pacienti, kteří dříve podstoupili 2 cykly AG režimu první linie systémové terapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom slinivky břišní a jejichž účinnost byla hodnocena jako CR, PR, SD (kromě SD pacientů, jejichž účinnost byla hodnocena jako zvýšená po 2 cyklech terapie);
6. Pacienti s pooperačními vzdálenými metastázami podstoupili adjuvantní chemoterapii jednoho typu a vzdálenost od doby adjuvantní terapie > Do skupiny mohli být zařazeni pacienti s recidivou po 6 měsících;
7. Alespoň jedna měřitelná léze (podle kritérií RECIST 1.1); Vylepšení zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo vylepšení počítačovou tomografií (CT) přesně změřilo průměr ≥10 mm, konvenční CT vyšetření určilo průměr alespoň 20 mm.
8. Žádná závažná organická onemocnění srdce, plic, mozku a dalších orgánů;

9. Funkce hlavních orgánů a kostní dřeně jsou v zásadě normální:

   1. Krevní rutina: bílé krvinky ≥ 4,0 x 109/l, neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 80 x 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l;
   2. Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5× horní hranice normální hodnoty (ULN);
   3. Funkce jater: celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN, ALT/AST ≤ 3 x ULN, celková biliární červená v séru ≤ 1,5 x ULN po vnitřní/externí drenáži pro obstrukční žloutenku;
   4. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN, clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min;
   5. Normální srdeční funkce, ejekční frakce levé komory (LVEF)≥50 % pomocí dvourozměrné echokardiografie;
10. Fertilní pacienti mužského nebo ženského pohlaví se dobrovolně rozhodli používat účinné antikoncepční metody, jako jsou antikoncepce s dvojitým screeningem, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska atd., během období studie a do 6 měsíců od poslední medikace ve studii. Všechny pacientky budou považovány za plodné, pokud neprodělaly přirozenou menopauzu, umělou menopauzu nebo sterilizaci.

Do studie byli zařazeni ti, kteří splnili každé z výše uvedených kritérií.

Návrh studie bude vyloučen, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

1. Účast v klinických studiích jiných protinádorových léků během 4 týdnů před zařazením;
2. Předchozí léčba inhibitory VEGFR nebo předchozí léčba inhibitory kontrolních bodů imunitního systému;
3. Pacienti s mutací zárodečné linie BRCA1/2;
4. Pacienti s obstrukční žloutenkou, ale nedosahující očekávané redukce žluté barvy;
5. měli během posledních 5 let jiné malignity, jiné než bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže po radikální operaci nebo karcinom in situ děložního čípku;
6. Pacienti, kteří měli nebo v současné době mají jakékoli mozkové metastázy;
7. Výzkumníci určili, že jaterní metastázy tvoří 70 % nebo více z celkového objemu jater;
8. podstoupil jakoukoli operaci (kromě biopsie) nebo invazivní léčbu nebo operaci během 4 týdnů před zařazením a chirurgický řez nebyl zcela zhojen (kromě intravenózní katetrizace, punkční drenáže, vnitřní/vnější drenáže pro obstrukční žloutenku atd.);
9. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenáž;
10. Lokální protinádorová terapie, jako je intervenční embolizace jaterní tepny, kryoablace jaterních metastáz nebo radiofrekvenční ablace, byla podána do 4 týdnů před zařazením do studie;
11. Abnormality elektrolytů identifikované zkoušejícím jako klinicky významné;
12. Pacient má lékařsky nekontrolovanou hypertenzi, a to následovně: systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg;
13. Moč indikovala bílkoviny v moči ≥2+ a objem bílkovin v moči za 24 hodin > 1,0 g;
14. Pacienti, jejichž nádory jsou posouzeny jako vystavené vysokému riziku invaze životně důležitých krevních cév a způsobujících fatální krvácení během následné studie;
15. Pacienti s významnými známkami nebo anamnézou sklonu ke krvácení během 3 měsíců před zařazením do studie (krvácení během 3 měsíců > 30 ml, hemateméza, černá stolice, krev ve stolici), hemoptýza (během 4 týdnů > 5 ml čerstvé krve); Dědičné nebo získané krvácení nebo porucha koagulace v anamnéze. mít klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní tendenci ke krvácení do 3 měsíců, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed atd.;
16. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před zařazením do studie; Stupně městnavého srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) > úroveň 2; Ventrikulární arytmie vyžadující lékařské ošetření; Elektrokardiogram (EKG) ukázal QTc interval ≥480 ms;
17. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTCAE infekce stupně 2);
18. Nezmírněné toxické reakce vyšší než CTCAE stupně 2 nebo vyšší v důsledku jakékoli předchozí protinádorové terapie, s výjimkou neurotoxicity stupně 2 nebo nižšího způsobené alopecií, lymfocytopenií a oxaliplatinou;
19. Ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test před medikací) nebo kojící ženy;
20. Jakýkoli jiný zdravotní stav, klinicky významná metabolická abnormalita, fyzická abnormalita nebo laboratorní abnormalita, u kterých podle zkoušejícího úsudku pacient trpí zdravotním stavem nebo stavem, který je důvodně podezřelý, že není vhodný pro použití studovaného léku (jako je přítomnost epileptických záchvatů vyžadujících léčbu), nebo které by narušovaly interpretaci výsledků studie nebo by pacienta vystavovaly vysokému riziku;
21. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); Známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [aktivní infekce HBV musí být vyloučena jako známý nosič viru hepatitidy B (HBV), tj. pozitivní HBV DNA (>1×104 kopií/ml nebo >2000 IU/ml ); známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a HCV RNA pozitivní (>1×103 kopií/ml) nebo jiná hepatitida, cirhóza;
22. Přítomnost jakéhokoli aktivního, známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění (včetně, ale bez omezení na: myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, enteritidy, roztroušené sklerózy, vaskulitidy, glomerulonefritidy, uveitidy, hypofýzy, hypertyreózy atd. );
23. Alergie nebo podezření na alergii na studovaný lék nebo podobný lék;
24. Podle úsudku zkoušejícího měl pacient další faktory, které by mohly ovlivnit výsledky studie nebo vést k ukončení studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiné závažné zdravotní stavy (včetně duševního onemocnění) vyžadující souběžnou léčbu, závažné laboratorní abnormality a rodinné nebo sociální faktory, které by ovlivnily bezpečnost pacienta.