Studio di fase II di Sufantinib combinato con AG Versus AG Prima linea nel trattamento di LAPC o mPC

Si tratta di uno studio clinico di Fase II controllato, randomizzato, in aperto, a centro singolo, per osservare e valutare l'efficacia e la sicurezza di solantinib in combinazione con AG rispetto alla terapia di prima linea con AG in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico.

Secondo l'analisi della letteratura, la mPFS di gemcitabina in combinazione con paclitaxel legato all'albumina nel trattamento di prima linea del carcinoma pancreatico metastatico in studi di controllo storici era di 3,56 mesi e la PFS di solantinib in combinazione con il regime AG doveva aumentare da 2,06 mesi a 4,5 mesi dopo 2 cicli di regime AG. Il tempo di follow-up è stato di 12 mesi e il tempo di arruolamento è stato di 18 mesi. α=0,05 e β=0,2 sono stati utilizzati per il test bilaterale e per l'analisi è stato utilizzato il software PASS 22. La dimensione del campione del gruppo AG nel gruppo di controllo era di 29 casi e quella di AG in combinazione con solvatinib nel gruppo sperimentale era di 29 casi. La dimensione totale del campione richiesta per l'arruolamento era di 58 casi e un totale di 65 soggetti era richiesto in base al calcolo del tasso di eliminazione del 10%.

Lo studio è stato suddiviso in tre fasi: periodo di screening, periodo di trattamento e periodo di follow-up. Durante il trattamento, il tumore è stato valutato mediante imaging ogni 6 settimane (±7 giorni) fino a quando la progressione della malattia (PD, RECIST 1.1) o la morte (durante il trattamento del paziente) o la tossicità sono diventate intollerabili o sono stati soddisfatti altri criteri del protocollo per l'interruzione della terapia in studio. Si specifica che la chemioterapia AG non deve superare un massimo di 8 cicli di trattamento e che solantinib deve essere continuato fino alla progressione della malattia (PD, RECIST 1.1) o alla morte (nel corso del trattamento del paziente) o la tossicità diventa intollerabile o altri criteri per l'interruzione della terapia in studio come specificato nel protocollo sono soddisfatte. Sono stati registrati il ​​trattamento del tumore e lo stato di sopravvivenza dopo la progressione della malattia. Le misure dei risultati di sicurezza includevano AE, cambiamenti nei valori dei test di laboratorio, segni vitali e cambiamenti dell'elettrocardiogramma.

I ricercatori possono aggiungere test di imaging non pianificati per i tumori se clinicamente necessari.

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'iscrizione:

1. I soggetti hanno aderito volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato con buona compliance e follow-up;
2. Cancro pancreatico non resecabile, localmente avanzato o metastatico confermato da istopatologia o citologia;
3. Età compresa tra 18 e 75 anni (compresi 18 e 75 anni), maschio o femmina;
4. Punteggio ECOG: 0-1; Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
5. Pazienti che avevano precedentemente ricevuto 2 cicli di terapia sistemica di prima linea con regime AG per carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico e la cui efficacia è stata valutata come CR, PR, SD (esclusi i pazienti con SD la cui efficacia è stata valutata come aumentata dopo 2 cicli di terapia);
6. I pazienti con metastasi a distanza postoperatorie avevano ricevuto chemioterapia adiuvante di un tipo e la distanza dal tempo di terapia adiuvante > I pazienti con recidiva a 6 mesi potevano essere inclusi nel gruppo;
7. Almeno una lesione misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1); Il miglioramento della risonanza magnetica (MRI) o il miglioramento della tomografia computerizzata (CT) hanno misurato con precisione il diametro di ≥10 mm, la scansione TC convenzionale per determinare il diametro di almeno 20 mm.
8. Nessuna grave malattia organica di cuore, polmone, cervello e altri organi;

9. Le funzioni degli organi principali e del midollo osseo sono sostanzialmente normali:

   1. Routine ematica: globuli bianchi ≥ 4,0 x 109/L, neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 80 x 109/L, emoglobina ≥ 90 g/L;
   2. Rapporto standardizzato internazionale (INR) e tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× limite superiore del valore normale (ULN);
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN, ALT/AST ≤ 3 x ULN, rosso biliare totale sierico ≤ 1,5 x ULN dopo drenaggio interno/esterno per ittero ostruttivo;
   4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN, clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min;
   5. Funzione cardiaca normale, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecocardiografia bidimensionale;
10. Pazienti fertili di sesso maschile o femminile si sono offerti volontari per utilizzare metodi contraccettivi efficaci, come contraccettivi a doppio schermo, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, ecc., durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dall'ultimo farmaco in studio. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate fertili a meno che non abbiano subito menopausa naturale, menopausa artificiale o sterilizzazione.

Coloro che hanno soddisfatto ciascuno dei criteri di cui sopra sono stati inclusi nello studio.

La proposta di studio è esclusa se è soddisfatto uno dei seguenti criteri:

1. Partecipato a studi clinici di altri farmaci antitumorali entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
2. Precedente trattamento con inibitori del VEGFR o precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario;
3. Pazienti con mutazione della linea germinale BRCA1/2;
4. Pazienti con ittero ostruttivo ma che non riescono a raggiungere la prevista riduzione del giallo;
5. Ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, diversi dal carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle dopo chirurgia radicale o carcinoma in situ della cervice;
6. Pazienti che hanno avuto o hanno attualmente metastasi cerebrali;
7. I ricercatori hanno determinato che le metastasi epatiche rappresentavano il 70% o più del volume totale del fegato;
8. Aveva ricevuto qualsiasi intervento chirurgico (tranne la biopsia) o trattamento o operazione invasiva entro 4 settimane prima dell'inclusione e l'incisione chirurgica non era completamente guarita (eccetto cateterizzazione endovenosa, drenaggio della puntura, drenaggio interno/esterno per ittero ostruttivo, ecc.);
9. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede drenaggio;
10. La terapia antitumorale locale, come l'embolizzazione interventistica dell'arteria epatica, la crioablazione delle metastasi epatiche o l'ablazione con radiofrequenza, è stata ricevuta entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
11. Anomalie elettrolitiche identificate dallo sperimentatore come clinicamente significative;
12. Il paziente presenta ipertensione non controllata dal punto di vista medico, come segue: pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg;
13. La routine delle urine indicava proteine ​​urinarie ≥2+ e volume proteico urinario delle 24 ore > 1,0 g;
14. Pazienti i cui tumori sono giudicati ad alto rischio di invadere vasi sanguigni vitali e causare emorragie fatali durante lo studio di follow-up;
15. Pazienti con evidenza significativa o anamnesi di tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento (sanguinamento entro 3 mesi > 30 ml, ematemesi, feci nere, sangue nelle feci), emottisi (entro 4 settimane > 5 ml di sangue fresco); Una storia di sanguinamento ereditario o acquisito o un disturbo della coagulazione. Avere sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o una chiara tendenza al sanguinamento entro 3 mesi, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, ecc.;
16. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, angina grave / instabile o innesto di bypass coronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento; Gradi della New York Heart Association (NYHA) per insufficienza cardiaca congestizia > Livello 2; Aritmie ventricolari che richiedono cure mediche; L'elettrocardiogramma (ECG) ha mostrato un intervallo QT c ≥480 ms;
17. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 CTCAE ≥);
18. Reazioni tossiche non mitigate superiori al grado 2 CTCAE o superiore dovute a qualsiasi precedente terapia antitumorale, esclusa la neurotossicità di grado 2 o inferiore dovuta ad alopecia, linfocitopenia e oxaliplatino;
19. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima del farmaco) o che allattano;
20. Qualsiasi altra condizione medica, anomalia metabolica clinicamente significativa, anomalia fisica o anomalia di laboratorio, che, a giudizio dello sperimentatore, il paziente ha una condizione medica o una condizione ragionevolmente sospettata di non essere idonea per l'uso del farmaco oggetto dello studio (come la presenza di crisi epilettiche che richiedono un trattamento), o che interferirebbero con l'interpretazione dei risultati dello studio o metterebbero il paziente ad alto rischio;
21. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Una storia nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa l'epatite virale [l'infezione attiva da HBV deve essere esclusa come portatore noto del virus dell'epatite B (HBV), cioè HBV DNA positivo (>1×104 copie/mL o > 2000 UI/ml ); infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA positivo (>1×103 copie/mL), o altra epatite, cirrosi;
22. La presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (incluse ma non limitate a: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, enterite, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite, uveite, ipofisi, ipertiroidismo, ecc. );
23. Allergia o sospetta allergia al farmaco in studio o farmaco simile;
24. A giudizio dello sperimentatore, il paziente presentava altri fattori che potevano influenzare i risultati dello studio o portare alla conclusione dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre gravi condizioni mediche (incluse malattie mentali) che richiedono un trattamento concomitante, gravi anomalie di laboratorio e fattori familiari o sociali che potrebbero pregiudicare la sicurezza del paziente.