Estudo de Fase II de Sufantinibe Combinado com AG versus AG de Primeira Linha no Tratamento de LAPC ou mPC

Este é um estudo clínico de Fase II controlado randomizado, de centro único e aberto para observar e avaliar a eficácia e segurança do solantinibe combinado com terapia de primeira linha com AG versus AG em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático.

De acordo com a análise da literatura, o mPFS de gencitabina combinado com paclitaxel ligado à albumina no tratamento de primeira linha do câncer pancreático metastático em estudos de controle histórico foi de 3,56 meses, e o PFS de solantinibe combinado com regime AG deveria aumentar de 2,06 meses para 4,5 meses após 2 ciclos de regime AG. O tempo de seguimento foi de 12 meses e o tempo de inscrição foi de 18 meses. α=0,05 e β=0,2 foram usados ​​para teste bilateral, e o software PASS 22 foi usado para análise. O tamanho da amostra do grupo AG no grupo controle foi de 29 casos, e o do AG combinado com solvatinibe no grupo experimental foi de 29 casos. O tamanho total da amostra necessária para inclusão foi de 58 casos, e um total de 65 indivíduos foi necessário de acordo com o cálculo da taxa de eliminação de 10%.

O estudo foi dividido em três etapas: período de triagem, período de tratamento e período de acompanhamento. Durante o tratamento, o tumor foi avaliado por imagem a cada 6 semanas (± 7 dias) até a progressão da doença (PD, RECIST 1.1) ou morte (durante o tratamento do paciente) ou a toxicidade se tornar intolerável ou outros critérios de protocolo para a descontinuação da terapia do estudo serem atendidos. Especifica-se que a quimioterapia AG não deve exceder um máximo de 8 ciclos de tratamento e que o solantinibe deve ser continuado até a progressão da doença (PD, RECIST 1.1) ou morte (no decorrer do tratamento do paciente) ou a toxicidade se tornar intolerável ou outros critérios para descontinuação da terapia do estudo, conforme especificado no protocolo. O tratamento do tumor e o status de sobrevivência após a progressão da doença foram registrados. As medidas de resultado de segurança incluíram EA, alterações nos valores dos testes laboratoriais, sinais vitais e alterações no eletrocardiograma.

Os pesquisadores podem adicionar exames de imagem não planejados para tumores conforme clinicamente necessário.

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para inscrição:

1. Os sujeitos aderiram voluntariamente ao estudo e assinaram o consentimento informado com boa adesão e acompanhamento;
2. Câncer pancreático irressecável, localmente avançado ou metastático confirmado por histopatologia ou citologia;
3. Idade compreendida entre os 18 e os 75 anos (incluindo os 18 e os 75), masculino ou feminino;
4. pontuação ECOG: 0-1; Sobrevida esperada ≥12 semanas;
5. Pacientes que receberam anteriormente 2 ciclos de terapia sistêmica de primeira linha com AG para câncer pancreático localmente avançado ou metastático e cuja eficácia foi avaliada como CR, PR, SD (excluindo pacientes SD cuja eficácia foi avaliada como aumentada após 2 ciclos de terapia);
6. Pacientes com metástase à distância pós-operatória receberam quimioterapia adjuvante de um tipo e a distância do tempo de terapia adjuvante > Pacientes com recorrência em 6 meses poderiam ser incluídos no grupo;
7. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST 1.1); O aprimoramento da ressonância magnética (MRI) ou o aprimoramento da tomografia computadorizada (TC) mediram com precisão o diâmetro de ≥10 mm, a tomografia computadorizada convencional para determinar o diâmetro de pelo menos 20 mm.
8. Sem doenças orgânicas graves do coração, pulmão, cérebro e outros órgãos;

9. As funções dos principais órgãos e da medula óssea são basicamente normais:

   1. Rotina de sangue: glóbulos brancos ≥ 4,0 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 80 x 109/L, hemoglobina ≥ 90g/L;
   2. Razão padronizada internacional (INR) e tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤1,5× limite superior do valor normal (LSN);
   3. Função hepática: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN, ALT/AST ≤ 3 x LSN, vermelho biliar total sérico ≤ 1,5 x LSN após drenagem interna/externa para icterícia obstrutiva;
   4. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, depuração de creatinina (CCr) ≥ 50mL/min;
   5. Função cardíaca normal, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)≥50% pela ecocardiografia bidimensional;
10. Pacientes férteis do sexo masculino ou feminino se ofereceram para usar métodos contraceptivos eficazes, como contraceptivos de tela dupla, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, etc., durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a última medicação do estudo. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que tenham passado por menopausa natural, menopausa artificial ou esterilização.

Aqueles que atenderam a cada um dos critérios acima foram incluídos no estudo.

A proposta de estudo será excluída se algum dos seguintes critérios for atendido:

1. Participou de ensaios clínicos de outras drogas antitumorais dentro de 4 semanas antes da inscrição;
2. Tratamento anterior com inibidores do VEGFR ou tratamento anterior com inibidores do checkpoint imunológico;
3. Pacientes com mutação germinativa BRCA1/2;
4. Pacientes com icterícia obstrutiva, mas sem atingir a redução amarela esperada;
5. Tiveram outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele após cirurgia radical ou carcinoma in situ do colo do útero;
6. Pacientes que tiveram ou têm metástases cerebrais;
7. Os investigadores determinaram que as metástases hepáticas representavam 70% ou mais do volume hepático total;
8. Recebeu qualquer cirurgia (exceto biópsia) ou tratamento invasivo ou operação dentro de 4 semanas antes da inclusão, e a incisão cirúrgica não foi completamente curada (exceto cateterismo intravenoso, drenagem de punção, drenagem interna/externa para icterícia obstrutiva, etc.);
9. derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite com necessidade de drenagem;
10. Terapia antitumoral local, como embolização intervencionista da artéria hepática, crioablação de metástase hepática ou ablação por radiofrequência, foi recebida dentro de 4 semanas antes da inscrição;
11. Anormalidades eletrolíticas identificadas pelo investigador como clinicamente significativas;
12. O paciente tem hipertensão medicamente não controlada, como segue: pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg;
13. Rotina de urina indicou proteína urinária ≥2+ e volume de proteína urinária de 24 horas > 1,0g;
14. Pacientes cujos tumores são considerados de alto risco de invadir vasos sanguíneos vitais e causar hemorragia fatal durante o estudo de acompanhamento;
15. Pacientes com evidência significativa ou história de tendência a sangramento dentro de 3 meses antes da inscrição (sangramento dentro de 3 meses > 30 mL, hematêmese, fezes negras, sangue nas fezes), hemoptise (dentro de 4 semanas > 5 mL de sangue fresco); Uma história de sangramento hereditário ou adquirido ou um distúrbio de coagulação. Apresentar sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida dentro de 3 meses, tais como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.;
16. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros, infarto agudo do miocárdio, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição; Graus da New York Heart Association (NYHA) para Insuficiência Cardíaca Congestiva > Nível 2; Arritmias ventriculares que requerem tratamento médico; Eletrocardiograma (ECG) mostrou intervalo QT c ≥480 ms;
17. Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥CTCAE grau 2);
18. Reações tóxicas não mitigadas superiores a CTCAE grau 2 ou superior devido a qualquer terapia anticancerígena anterior, excluindo grau 2 ou menos neurotoxicidade devido a alopecia, linfocitopenia e oxaliplatina;
19. Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo antes da medicação) ou lactantes;
20. Qualquer outra condição médica, anormalidade metabólica clinicamente significativa, anormalidade física ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, o paciente tenha uma condição médica ou condição que seja razoavelmente suspeita de ser inadequada para o uso do medicamento do estudo (como a presença de crises epilépticas que requerem tratamento) ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco;
21. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); Uma história conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral [infecção ativa por HBV deve ser descartada como portadora conhecida do vírus da hepatite B (HBV), ou seja, DNA de HBV positivo (>1×104 cópias/mL ou > 2.000 UI/ml ); infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) e HCV RNA positivo (>1×103 cópias/mL), ou outra hepatite, cirrose;
22. A presença de qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (incluindo, entre outros: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, enterite, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite, uveíte, pituitarite, hipertireoidismo, etc. );
23. Alergia ou suspeita de alergia ao medicamento em estudo ou medicamento similar;
24. No julgamento do investigador, o paciente tinha outros fatores que poderiam afetar os resultados do estudo ou levar ao término do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras condições médicas graves (incluindo doença mental) que requerem tratamento concomitante, anormalidades laboratoriais graves e fatores familiares ou sociais que afetariam a segurança do paciente.