Estudio de fase II de sufantinib combinado con AG versus AG de primera línea en el tratamiento de LAPC o mPC

Este es un estudio clínico de Fase II controlado, aleatorizado, abierto y de un solo centro para observar y evaluar la eficacia y la seguridad de solantinib combinado con AG frente a la terapia de primera línea con AG en pacientes con cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado.

Según el análisis de la literatura, la SLP de gemcitabina combinada con paclitaxel unido a albúmina en el tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas metastásico en estudios de control históricos fue de 3,56 meses, y se esperaba que la SLP de solantinib combinado con el régimen AG aumentara de 2,06 meses a 4,5 meses después de 2 ciclos del régimen AG. El tiempo de seguimiento fue de 12 meses y el tiempo de inscripción fue de 18 meses. Se utilizaron α=0,05 y β=0,2 para la prueba bilateral, y se utilizó el software PASS 22 para el análisis. El tamaño de muestra del grupo AG en el grupo control fue de 29 casos, y el de AG combinado con solvatinib en el grupo experimental fue de 29 casos. El tamaño de muestra total requerido para inscribirse fue de 58 casos, y se requirió un total de 65 sujetos de acuerdo con el cálculo de la tasa de eliminación del 10 %.

El estudio se dividió en tres etapas: período de selección, período de tratamiento y período de seguimiento. Durante el tratamiento, el tumor se evaluó mediante imágenes cada 6 semanas (±7 días) hasta que la progresión de la enfermedad (PD, RECIST 1.1) o la muerte (durante el tratamiento del paciente) o la toxicidad se volvieron intolerables o se cumplieron otros criterios del protocolo para la interrupción de la terapia del estudio. Se especifica que la quimioterapia AG no debe exceder un máximo de 8 ciclos de tratamiento, y que el solantinib debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad (PD, RECIST 1.1) o la muerte (en el curso del tratamiento del paciente) o la toxicidad se vuelve intolerable u otros criterios para la suspensión de la terapia del estudio como se especifica en el protocolo. Se registraron el tratamiento del tumor y el estado de supervivencia después de la progresión de la enfermedad. Las medidas de resultado de seguridad incluyeron AE, cambios en los valores de las pruebas de laboratorio, signos vitales y cambios en el electrocardiograma.

Los investigadores pueden agregar pruebas de imágenes no planificadas para tumores según sea clínicamente necesario.

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para la inscripción:

1. Los sujetos se incorporaron voluntariamente al estudio y firmaron el consentimiento informado con buen cumplimiento y seguimiento;
2. Cáncer de páncreas irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado por histopatología o citología;
3. De 18 a 75 años (incluidos 18 y 75), hombre o mujer;
4. Puntuación ECOG: 0-1; Supervivencia esperada ≥12 semanas;
5. Pacientes que habían recibido previamente 2 ciclos de tratamiento sistémico de primera línea del régimen AG para el cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado y cuya eficacia se evaluó como CR, PR, SD (excluyendo a los pacientes con SD cuya eficacia se evaluó como aumentada después de 2 ciclos de tratamiento);
6. Los pacientes con metástasis a distancia posoperatoria habían recibido quimioterapia adyuvante de un tipo y la distancia desde el tiempo de la terapia adyuvante > Los pacientes con recurrencia a los 6 meses podían incluirse en el grupo;
7. Al menos una lesión medible (según criterios RECIST 1.1); La mejora de la imagen por resonancia magnética (IRM) o la mejora de la tomografía computarizada (TC) midió con precisión el diámetro de ≥10 mm, la tomografía computarizada convencional para determinar el diámetro de al menos 20 mm.
8. Ausencia de enfermedades orgánicas graves del corazón, pulmón, cerebro y otros órganos;

9. Las funciones de los órganos principales y la médula ósea son básicamente normales:

   1. Rutina de sangre: glóbulos blancos ≥ 4,0 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 80 x 109/L, hemoglobina ≥ 90g/L;
   2. Relación estandarizada internacional (INR) y tiempo de trombina parcial activado (APTT) ≤1,5 ​​× límite superior del valor normal (ULN);
   3. Función hepática: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x ULN, ALT/AST ≤ 3 x ULN, rojo biliar total sérico ≤ 1,5 x ULN después del drenaje interno/externo para la ictericia obstructiva;
   4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min;
   5. Función cardíaca normal, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% por ecocardiografía bidimensional;
10. Los pacientes fértiles, hombres o mujeres, se ofrecieron como voluntarios para usar métodos anticonceptivos efectivos, como anticonceptivos de doble pantalla, condones, anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, etc., durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última medicación del estudio. Todas las pacientes femeninas se considerarán fértiles a menos que hayan pasado por la menopausia natural, la menopausia artificial o la esterilización.

Aquellos que cumplieron con cada uno de los criterios anteriores fueron incluidos en el estudio.

La propuesta de estudio será excluida si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
2. Tratamiento previo con inhibidores de VEGFR o tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios;
3. Pacientes con mutación de línea germinal BRCA1/2;
4. Pacientes con ictericia obstructiva pero que no alcanzan la reducción amarilla esperada;
5. Ha tenido otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, que no sean carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel después de una cirugía radical, o carcinoma in situ del cuello uterino;
6. Pacientes que han tenido o actualmente tienen metástasis cerebrales;
7. Los investigadores determinaron que las metástasis hepáticas representaban el 70 % o más del volumen hepático total;
8. Haber recibido alguna cirugía (excepto biopsia) o tratamiento invasivo u operación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión, y la incisión quirúrgica no estaba completamente cicatrizada (excepto cateterismo intravenoso, drenaje por punción, drenaje interno/externo para ictericia obstructiva, etc.);
9. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje;
10. La terapia antitumoral local, como la embolización intervencionista de la arteria hepática, la crioablación de metástasis hepáticas o la ablación por radiofrecuencia, se recibió dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
11. anomalías electrolíticas identificadas por el investigador como clínicamente significativas;
12. El paciente tiene hipertensión médicamente no controlada, de la siguiente manera: presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg;
13. La rutina de orina indicó proteína urinaria ≥2+ y volumen de proteína urinaria de 24 horas > 1,0 g;
14. Pacientes cuyos tumores se consideren de alto riesgo de invadir vasos sanguíneos vitales y causar hemorragia fatal durante el estudio de seguimiento;
15. Pacientes con evidencia significativa o antecedentes de tendencia hemorrágica dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (sangrado dentro de los 3 meses > 30 ml, hematemesis, heces negras, sangre en las heces), hemoptisis (dentro de las 4 semanas > 5 ml de sangre fresca); Antecedentes de hemorragia hereditaria o adquirida o de un trastorno de la coagulación. Tiene síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia al sangrado definida dentro de los 3 meses, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.;
16. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria en los 6 meses anteriores a la inscripción; Grados de la New York Heart Association (NYHA) para insuficiencia cardíaca congestiva > nivel 2; Arritmias ventriculares que requieren tratamiento médico; El electrocardiograma (ECG) mostró un intervalo QT c ≥480 ms;
17. Infección grave activa o no controlada (infección ≥CTCAE grado 2);
18. Reacciones tóxicas no mitigadas superiores a CTCAE de grado 2 o superior debidas a cualquier tratamiento anticanceroso previo, excluyendo neurotoxicidad de grado 2 o inferior debida a alopecia, linfocitopenia y oxaliplatino;
19. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o lactantes;
20. Cualquier otra afección médica, anomalía metabólica clínicamente significativa, anomalía física o anomalía de laboratorio que, a juicio del investigador, el paciente tenga una afección médica o una afección de la que se sospeche razonablemente que no es adecuada para el uso del fármaco del estudio (como la presencia de de ataques epilépticos que requieran tratamiento), o que interfieran con la interpretación de los resultados del estudio, o pongan al paciente en alto riesgo;
21. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Una historia conocida de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral [la infección activa por VHB debe descartarse como portador conocido del virus de la hepatitis B (VHB), es decir, ADN del VHB positivo (> 1 × 104 copias / ml o > 2000 UI / ml ); infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC positivo (>1×103 copias/mL), u otra hepatitis, cirrosis;
22. La presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (incluyendo pero no limitado a: miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enteritis, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, uveítis, pituitaria, hipertiroidismo, etc. );
23. Alergia o sospecha de alergia al fármaco del estudio oa un fármaco similar;
24. A juicio del investigador, el paciente tenía otros factores que podrían afectar los resultados del estudio o dar lugar a la finalización del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras afecciones médicas graves (incluidas las enfermedades mentales) que requerían tratamiento concomitante, anomalías de laboratorio graves y factores familiares o sociales que afectarían la seguridad del paciente.