Badanie fazy II sufantynibu w skojarzeniu z AG w porównaniu z AG pierwszego rzutu w leczeniu LAPC lub mPC

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne fazy II, którego celem jest obserwacja i ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania solantynibu w skojarzeniu z AG w porównaniu z terapią pierwszego rzutu AG u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki.

Według analizy piśmiennictwa mPFS gemcytabiny skojarzonej z paklitakselem związanym z albuminami w leczeniu pierwszego rzutu raka trzustki z przerzutami w historycznych badaniach kontrolnych wyniósł 3,56 miesiąca, a PFS solantynibu skojarzonego ze schematem AG miał wzrosnąć z 2,06 miesiąca do 4,5 miesiąca po 2 cyklach schematu AG. Czas obserwacji wynosił 12 miesięcy, a czas rejestracji 18 miesięcy. α=0,05 i β=0,2 zastosowano do testu obustronnego, a do analizy wykorzystano oprogramowanie PASS 22. Wielkość próby grupy AG w grupie kontrolnej wynosiła 29 przypadków, a grupy AG w połączeniu z solwatynibem w grupie eksperymentalnej wynosiła 29 przypadków. Całkowita wielkość próby wymaganej do włączenia wynosiła 58 przypadków, a łącznie wymaganych było 65 osobników zgodnie z obliczeniem 10% wskaźnika wydalania.

Badanie podzielono na trzy etapy: okres przesiewowy, okres leczenia oraz okres obserwacji. Podczas leczenia guz oceniano za pomocą obrazowania co 6 tygodni (± 7 dni) do czasu progresji choroby (PD, RECIST 1.1) lub śmierci (podczas leczenia pacjenta) lub toksyczności stały się nie do zniesienia lub zostały spełnione inne kryteria protokołu dotyczące przerwania badanej terapii. Określa się, że chemioterapia AG nie powinna przekraczać maksymalnie 8 cykli leczenia, a solantinib powinien być kontynuowany do czasu progresji choroby (PD, RECIST 1.1) lub śmierci (w trakcie leczenia pacjenta) lub wystąpienia toksyczności lub wystąpienia innych kryteriów przerwania leczenia badania terapii, jak określono w protokole. Rejestrowano leczenie nowotworu i stan przeżycia po progresji choroby. Miary wyniku bezpieczeństwa obejmowały zdarzenia niepożądane, zmiany w wynikach badań laboratoryjnych, parametry życiowe i zmiany w elektrokardiogramie.

Naukowcy mogą dodawać nieplanowane badania obrazowe guzów, jeśli jest to klinicznie konieczne.

Przedmioty muszą spełniać wszystkie następujące kryteria rejestracji:

1. Pacjenci dobrowolnie przystąpili do badania i podpisali świadomą zgodę z dobrą zgodnością i kontynuacją;
2. Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak trzustki potwierdzony histopatologicznie lub cytologicznie;
3. w wieku od 18 do 75 lat (w tym od 18 do 75 lat), mężczyzna lub kobieta;
4. Wynik ECOG: 0-1; Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
5. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej 2 cykle leczenia systemowego pierwszego rzutu według schematu AG z powodu raka trzustki miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u których skuteczność oceniono jako CR, PR, SD (z wyłączeniem pacjentów z SD, u których skuteczność oceniono jako zwiększoną po 2 cyklach terapii);
6. Pacjenci z pooperacyjnym przerzutem odległym otrzymywali chemioterapię uzupełniającą jednego typu, a odległość od czasu leczenia uzupełniającego > Do grupy można było zaliczyć pacjentów z nawrotem po 6 miesiącach;
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1); Wzmocnienie rezonansu magnetycznego (MRI) lub wzmocnienie tomografii komputerowej (CT) dokładnie zmierzyło średnicę ≥10 mm, konwencjonalne skanowanie CT w celu określenia średnicy co najmniej 20 mm.
8. Brak poważnych chorób organicznych serca, płuc, mózgu i innych narządów;

9. Funkcje głównych narządów i szpiku kostnego są w zasadzie normalne:

   1. Rutyna krwi: krwinki białe ≥ 4,0 x 109/l, neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 80 x 109/l, hemoglobina ≥ 90 g/l;
   2. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
   3. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 x GGN, ALT/AST ≤ 3 x GGN, całkowita czerwień żółciowa w surowicy ≤ 1,5 x GGN po drenażu wewnętrznym/zewnętrznym w przypadku żółtaczki obturacyjnej;
   4. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min;
   5. Czynność serca prawidłowa, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym dwuwymiarowym;
10. Płodni pacjenci płci męskiej lub żeńskiej zgłosili się na ochotnika do stosowania skutecznych metod antykoncepcji, takich jak środki antykoncepcyjne z podwójnym ekranem, prezerwatywy, środki antykoncepcyjne doustne lub we wstrzyknięciach, wkładki wewnątrzmaciczne itp. w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leku badanego. Wszystkie pacjentki będą uważane za płodne, chyba że przeszły naturalną menopauzę, sztuczną menopauzę lub sterylizację.

Do badania włączono osoby, które spełniły każde z powyższych kryteriów.

Propozycja badania zostaje wykluczona, jeżeli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Uczestniczył w badaniach klinicznych innych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorami VEGFR lub wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego;
3. Pacjenci z mutacją linii zarodkowej BRCA1/2;
4. Pacjenci z żółtaczką zaporową, u których nie osiągnięto oczekiwanej redukcji zażółcenia;
5. Miały inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, inne niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry po radykalnym zabiegu chirurgicznym lub rak in situ szyjki macicy;
6. Pacjenci, którzy mieli lub obecnie mają przerzuty do mózgu;
7. Badacze ustalili, że przerzuty do wątroby stanowiły 70% lub więcej całkowitej objętości wątroby;
8. Przeszedł jakąkolwiek operację (z wyjątkiem biopsji) lub leczenie inwazyjne lub operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, a nacięcie chirurgiczne nie zostało całkowicie wygojone (z wyjątkiem cewnikowania dożylnego, drenażu punkcji, drenażu wewnętrznego/zewnętrznego w przypadku żółtaczki obturacyjnej itp.);
9. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające drenażu;
10. Miejscowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak interwencyjna embolizacja tętnicy wątrobowej, krioablacja przerzutów do wątroby lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej, zastosowano w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
11. Zaburzenia elektrolitowe zidentyfikowane przez badacza jako istotne klinicznie;
12. Pacjent ma niekontrolowane medycznie nadciśnienie, takie jak: skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg;
13. Rutyna moczu wskazywała na białko w moczu ≥2+ i dobową objętość białka w moczu > 1,0 g;
14. Pacjenci, u których nowotwory zostały ocenione jako obarczone wysokim ryzykiem naciekania żywotnych naczyń krwionośnych i spowodowania śmiertelnego krwotoku podczas badania kontrolnego;
15. Pacjenci ze znaczącymi dowodami lub historią skłonności do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (krwawienie w ciągu 3 miesięcy > 30 ml, krwawe wymioty, czarne stolce, krew w stolcu), krwioplucie (w ciągu 4 tygodni > 5 ml świeżej krwi); Historia dziedzicznego lub nabytego krwawienia lub zaburzenia krzepnięcia. mają klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźną skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka itp.;
16. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; Stopnie New York Heart Association (NYHA) dla zastoinowej niewydolności serca > poziom 2; komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia; Elektrokardiogram (EKG) wykazał odstęp QT c ≥480 ms;
17. Czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie stopnia 2 wg CTCAE);
18. Niezłagodzone reakcje toksyczne wyższe niż stopień 2 lub wyższy wg CTCAE, spowodowane jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, z wyłączeniem neurotoksyczności stopnia 2 lub niższego spowodowanej łysieniem, limfocytopenią i oksaliplatyną;
19. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy przed podaniem leku) lub karmiące piersią;
20. Każdy inny stan chorobowy, klinicznie istotna nieprawidłowość metaboliczna, nieprawidłowość fizyczna lub nieprawidłowość laboratoryjna, w przypadku której, w ocenie badacza, stan chorobowy pacjenta lub stan, co do którego można zasadnie podejrzewać, że nie nadaje się do zastosowania badanego leku (taki jak obecność napadów padaczkowych wymagających leczenia) lub które mogłyby zakłócić interpretację wyników badania lub narazić pacjenta na duże ryzyko;
21. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); Znana historia klinicznie istotnej choroby wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby [aktywne zakażenie HBV musi być wykluczone jako znany nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), tj. dodatni wynik DNA HBV (>1×104 kopii/ml lub >2000 IU/ml ); znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i HCV RNA dodatnie (>1×103 kopii/ml) lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby;
22. Obecność jakiejkolwiek aktywnej, znanej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej (w tym między innymi: myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie przysadki mózgowej, nadczynność tarczycy itp. );
23. Alergia lub podejrzenie alergii na badany lek lub podobny lek;
24. W ocenie badacza u pacjenta występowały inne czynniki, które mogły wpłynąć na wyniki badania lub doprowadzić do przerwania badania, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne schorzenia (w tym choroba psychiczna) wymagające jednoczesnego leczenia, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz czynniki rodzinne lub społeczne, które miałyby wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.