Bezpečnost a účinnost EX103 u subjektů s relapsem/refrakterním CD20-pozitivním non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

-

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu; projevila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia; 2. ve věku ≥ 18 let, muž nebo žena; 3. Splnění následujících kritérií:

1. Fáze eskalace dávky: (1) s CD20-pozitivním non-Hodgkinským lymfomem potvrzeným při první diagnóze (s výjimkou pacientů, jejichž CD20 se po léčbě rituximabem změnilo na negativní); (2) s relabujícím nebo refrakterním onemocněním po alespoň 2 předchozích liniích systémové terapie; (3) v současné době není dostupná žádná vhodná terapie pro prodloužení přežití;
2. Fáze expanze dávky:

(i) kohorta 1:

1. Histopatologicky a imunohistochemicky potvrzený CD20-pozitivní difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) (kromě pacientů, jejichž CD20 se po léčbě rituximabem stal negativním): včetně nespecifického (NOS) DLBCL, B-buněčného lymfomu vysokého stupně (HGBCL), primární mediastinální (brzlík), velkobuněčný B-lymfom (PMBCL) a translační folikulární lymfom (trFL) (mohou být zařazeni pacienti, kteří konvertovali z folikulárního lymfomu na DLBCL, a současně by měly být poskytnuty patologické zprávy, pokud dojde k transformaci onemocnění) , nebo folikulární lymfom (FL) s histologickým stupněm 3b; sponzor může omezit počet zapsaných pacientů s PMBCL a trFL;
2. Předchozí selhání nebo relaps po druhé linii nebo vyšších systémových léčebných režimech (alespoň jeden z nich zahrnoval anti-CD20 cílenou léčbu a alespoň jeden z nich zahrnoval antracykliny);

(ii) kohorta 2:

1. Histopatologicky a imunohistochemicky potvrzený CD20-pozitivní folikulární lymfom (FL) (vyjma pacientů, jejichž CD20 byl negativní po léčbě rituximabem);
2. Histologický stupeň se pohyboval od 1 do 3a;
3. Předchozí selhání nebo recidiva systémových režimů druhé linie nebo vyšších (alespoň jeden z nich zahrnoval anti-CD20 cílenou terapii a alkylační látky; Zadavatel může omezit minimální počet pacientů, kteří jsou refrakterní jak na anti-CD20 cílené terapie, tak na alkylaci agenti);
4. Musí indikovat léčbu kvůli symptomům a/nebo nádorové zátěži;

(iii) kohorta 3:

1. Histopatologicky a imunohistochemicky potvrzený CD20-pozitivní non-Hodgkinův lymfom (s výjimkou pacientů s negativním CD20 po léčbě rituximabem), jiné než typy zahrnuté v kohortě 1 a kohortě 2; zadavatel může omezit počet pacientů s určitými nebo několika konkrétními druhy nádorů, kteří mají být zařazeni;
2. Předchozí selhání nebo relaps po druhé linii nebo vyšší standardní léčbě, z nichž alespoň jedna zahrnovala kombinaci anti-CD20 monoklonálních protilátek a chemoterapeutických látek;
3. V případech indolentního lymfomu musí být přítomny indikace léčby kvůli symptomům a/nebo nádorové zátěži;

4. Ve fázích eskalace dávky a expanze musí mít subjekty alespoň jednu dvourozměrně měřitelnou lézi jako základ pro hodnocení pomocí CT nebo MRI, pokud CT nelze použít: u intranodálních lézí je dlouhý průměr ≥ 1,5 cm ; u extranodálních lézí je dlouhý průměr ≥ 1,0 cm;

5. skóre stavu výkonu ECOG: 0-2;

6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů;

7. Výsledky laboratorních testů by měly být splněny před každým cyklem po cyklu 1 (složky krve, krátkodobě působící buněčné růstové faktory, albumin a další léky nejsou povoleny během prvních 7 dnů laboratorních testů; dlouhodobě působící buňky růstové faktory není povoleno podávat během prvních 14 dnů):

1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l;
2. počet krevních destiček ≥ 50×109/l;
3. Hemoglobin ≥ 80 g/l;
4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5×ULN; pokud dojde k invazi jater, celkový bilirubin v séru ≤ 3×ULN;
5. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN; pokud dojde k invazi jater, ALT a AST ≤ 5×ULN;
6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu odhadovaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 30 ml/min;

7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo plazmatický protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN;

   8. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčby a dalších 90 dnů po posledním podání protokolem stanovené léčby; ženy ve fertilním věku bez chirurgické sterilizace musí mít negativní výsledek testu HCG v séru do 7 dnů před zařazením do studie a nekojí.

   Kritéria vyloučení:

   1. Jasná historie lékové alergie, cizího proteinu, biologických látek nebo složek zkoumaných léků;
   2. Nekontrolovaná aktivní infekce během období screeningu;
   3. dříve podstoupila alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů; nebo podstoupila autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo terapii CAR-T buňkami během 3 měsíců;
   4. metastázy do CNS nebo jiná závažná onemocnění centrálního nervového systému (jako je epilepsie, mozkový infarkt a mozkové krvácení) do 6 měsíců, neurodegenerativní stav v anamnéze nebo porucha hybnosti CNS. Jedinci s anamnézou záchvatu během 12 měsíců před zařazením do studie jsou vyloučeni;

   5. Je známo, že alespoň jedna aktivní osoba má virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). Subjekty s níže uvedenými důkazy jsou způsobilé pro vstup do studie:

      1. Protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab) je negativní;
      2. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) je negativní; když je HbsAg nebo HbcAb pozitivní, HBV-DNA (HBV deoxyribonukleová kyselina) je < spodní mez detekce;
      3. Protilátka proti viru hepatitidy C je pozitivní a HCV RNA je negativní.
   6. Toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií se nezhoršila na stupeň ≤ 1 (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie a jiných tolerovatelných příhod, které určil zkoušející;
   7. Do 5 let se vyvine jakákoli jiná malignita (s výjimkou kompletně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže);
   8. Použití jakékoli vakcíny během 4 týdnů před počáteční předléčbou dexamethasonem nebo methylprednisolonem nebo během zamýšleného období studie;
   9. Systémová imunosupresiva, včetně, aniž by byl výčet omezující, radioterapeutického imunitního konjugátu, konjugací s protilátkou a lékem, imunitních/cytokinů, monoklonálních protilátek atd., byla použita během 4 týdnů před počáteční předléčbou dexamethasonem nebo methylprednisolonem.
   10. S anamnézou aktivních autoimunitních onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, myokarditida, pneumonie, myasthenia gravis, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, Wegenerova granulomatóza, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida;
   11. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že nemusí být vhodný pro účast ve studii.