Sicurezza ed efficacia di EX103 in soggetti affetti da linfoma non Hodgkin CD20-positivo recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

-

1. Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato; dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per tutta la durata dello studio; 2. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina; 3. Soddisfare i seguenti criteri:

1. Fase di incremento della dose: (1) con linfoma non Hodgkin CD20 positivo confermato alla prima diagnosi (esclusi i pazienti il ​​cui CD20 è diventato negativo dopo il trattamento con rituximab); (2) con malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica; (3) attualmente senza una terapia adeguata disponibile per prolungare la sopravvivenza;
2. Fase di espansione della dose:

(i) Coorte 1:

1. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20-positivo confermato istopatologicamente e immunoistochimicamente (esclusi i pazienti il ​​cui CD20 è diventato negativo dopo il trattamento con rituximab): incluso DLBCL non specifico (NOS), linfoma a cellule B ad alto grado (HGBCL), tumore mediastinico primario (timo) linfoma a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma follicolare traslazionale (trFL) (i pazienti che si sono convertiti dal linfoma follicolare al DLBCL possono essere arruolati e i referti anatomopatologici devono essere forniti contemporaneamente se si verifica una trasformazione della malattia) , o linfoma follicolare (FL) con grado istologico 3b; lo sponsor può limitare il numero di pazienti con PMBCL e trFL arruolati;
2. Precedente fallimento o recidiva dopo regimi di trattamento sistemico di seconda linea o superiori (almeno uno dei quali includeva una terapia mirata anti-CD20 e almeno uno dei quali includeva antracicline);

(ii) Coorte 2:

1. Linfoma follicolare (FL) CD20-positivo confermato istopatologicamente e immunoistochimicamente (esclusi i pazienti il ​​cui CD20 è diventato negativo dopo il trattamento con rituximab);
2. Il grado istologico variava da 1 a 3a;
3. Precedente fallimento o recidiva di regimi sistemici di seconda linea o superiori (almeno uno dei quali comprendeva terapie mirate anti-CD20 e agenti alchilanti); Lo sponsor può limitare il numero minimo di pazienti refrattari sia alle terapie mirate anti-CD20 che agli agenti alchilanti agenti);
4. Deve essere indicativo del trattamento a causa dei sintomi e/o del carico tumorale;

(iii) Coorte 3:

1. Linfoma non Hodgkin CD20-positivo confermato istopatologicamente e immunoistochimicamente (esclusi i pazienti con CD20 diventato negativo dopo il trattamento con rituximab), diversi dai tipi inclusi nella coorte 1 e nella coorte 2; lo sponsor può limitare il numero di pazienti con alcune o più specie tumorali specifiche da arruolare;
2. Precedente fallimento o recidiva dopo trattamento standard di seconda linea o superiore, almeno uno dei quali comprendeva una combinazione di anticorpi monoclonali anti-CD20 e agenti chemioterapici;
3. Nei casi di linfoma indolente, le indicazioni al trattamento devono essere presenti a causa dei sintomi e/o del carico tumorale;

4. Nelle fasi di incremento e espansione della dose, i soggetti devono avere almeno una lesione bidimensionale misurabile come base per la valutazione mediante TC o RM, se la TC non è applicabile: per le lesioni intranodali, il diametro lungo è ≥ 1,5 cm ; per lesioni extranodali, il diametro lungo è ≥ 1,0 cm;

5. Punteggio sullo stato delle prestazioni ECOG: 0-2;

6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane;

7. I risultati dei test di laboratorio devono essere soddisfatti prima di ogni ciclo successivo al ciclo 1 (componenti del sangue, fattori di crescita cellulare ad azione rapida, albumina e altri farmaci non possono essere somministrati entro i primi 7 giorni dai test di laboratorio; non è consentita la somministrazione di fattori di crescita entro i primi 14 giorni):

1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0×109/L;
2. Conta piastrinica ≥ 50×109/L;
3. Emoglobina ≥ 80 g/L;
4. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5×ULN; se c'è invasione epatica, bilirubina totale sierica ≤ 3×ULN;
5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN; se c'è invasione epatica, ALT e AST ≤ 5×ULN;
6. Creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault ≥ 30 ml/min;

7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina plasmatica (PT) ≤ 1,5×ULN;

   8. Donne in età fertile e uomini con un partner in età fertile che acconsentono a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per altri 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento specificato dal protocollo; le donne in età fertile senza sterilizzazione chirurgica devono avere un risultato negativo nel test sierico dell'HCG entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non allattano al seno.

   Criteri di esclusione:

   1. Anamnesi chiara di allergia a farmaci, proteine ​​estranee, prodotti biologici o ingredienti di farmaci sperimentali;
   2. Infezione attiva non controllata durante il periodo di screening;
   3. Precedentemente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi solidi; o hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT) o terapia con cellule CAR-T entro 3 mesi;
   4. Metastasi al sistema nervoso centrale o altre gravi malattie del sistema nervoso centrale (come epilessia, infarto cerebrale ed emorragia cerebrale) entro 6 mesi, storia di condizione neurodegenerativa o disturbo del movimento del sistema nervoso centrale. Sono esclusi i soggetti con anamnesi di crisi epilettiche nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio;

   5. È noto che almeno una persona attiva ha il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV). I soggetti con le prove seguenti sono idonei per l'ingresso nello studio:

      1. L'anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) è negativo;
      2. L'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) è negativo; quando HbsAg o HbcAb sono positivi, l'HBV-DNA (acido desossiribonucleico dell'HBV) è < limite inferiore di rilevamento;
      3. L'anticorpo contro il virus dell'epatite C è positivo e l'HCV RNA è negativo.
   6. La tossicità causata dalla precedente terapia antitumorale non è tornata al grado ≤ 1 (CTCAE v5.0), ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi tollerabili determinati dallo sperimentatore;
   7. Sviluppare qualsiasi altra neoplasia maligna entro 5 anni (ad eccezione del carcinoma cervicale in situ completamente trattato o del cancro della pelle a cellule basali o squamose);
   8. Uso di qualsiasi vaccino entro 4 settimane prima del pretrattamento iniziale con desametasone o metilprednisolone o durante il periodo di studio previsto;
   9. Farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi ma non limitati a immunoconiugati per radioterapia, coniugazioni di farmaci anticorpali, immuno/citochine, anticorpi monoclonali, ecc., sono stati utilizzati nelle 4 settimane precedenti il ​​pretrattamento iniziale con desametasone o metilprednisolone.
   10. Con una storia di malattie autoimmuni attive, incluse ma non limitate a miocardite, polmonite, miastenia grave, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite;
   11. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene possa non essere appropriata per la partecipazione allo studio.