Veiligheid en werkzaamheid van EX103 bij proefpersonen met recidiverend/refractair CD20-positief non-Hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

-

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd formulier voor geïnformeerde toestemming; verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle studieprocedures en beschikbaarheid voor de duur van de studie; 2. ≥ 18 jaar oud, man of vrouw; 3. Voldoen aan de volgende criteria:

1. Dosis-escalatiefase: (1) met CD20-positief non-Hodgkin-lymfoom bevestigd bij de eerste diagnose (exclusief patiënten bij wie de CD20 negatief werd na behandeling met rituximab); (2) met recidiverende of refractaire ziekte na ten minste twee eerdere lijnen systemische therapie; (3) momenteel is er geen geschikte therapie beschikbaar om de overleving te verlengen;
2. Dosis-expansiefase:

(i) Cohort 1:

1. Histopathologisch en immunohistochemisch bevestigd CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) (exclusief patiënten bij wie de CD20 negatief werd na behandeling met rituximab): inclusief niet-specifiek (NOS) DLBCL, hooggradig B-cellymfoom (HGBCL), primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom (PMBCL) en translationeel folliculair lymfoom (trFL) (patiënten die zijn omgezet van folliculair lymfoom naar DLBCL kunnen worden ingeschreven en pathologierapporten moeten tegelijkertijd worden verstrekt als er sprake is van een ziektetransformatie) of folliculair lymfoom (FL) met histologische graad 3b; de sponsor kan het aantal ingeschreven patiënten met PMBCL en trFL beperken;
2. Eerder falen of terugval na tweedelijns- of hogere systemische behandelregimes (waarvan er ten minste één gerichte anti-CD20-therapie omvatte en waarvan ten minste één antracyclines omvatte);

(ii) Cohort 2:

1. Histopathologisch en immunohistochemisch bevestigd CD20-positief folliculair lymfoom (FL) (exclusief patiënten bij wie de CD20 negatief werd na behandeling met rituximab);
2. De histologische graad varieerde van 1 tot 3a;
3. Eerder falen of opnieuw optreden van tweedelijns- of hogere systemische regimes (waarvan er ten minste één anti-CD20-gerichte therapieën en alkylerende middelen omvatte). De sponsor kan het minimumaantal patiënten beperken dat ongevoelig is voor zowel anti-CD20-gerichte therapieën als alkylerende middelen. agenten);
4. Moet indicatief zijn voor behandeling vanwege symptomen en/of tumorlast;

(iii) Cohort 3:

1. Histopathologisch en immunohistochemisch bevestigd CD20-positief non-Hodgkinlymfoom (exclusief patiënten bij wie de CD20 negatief wordt na behandeling met rituximab), anders dan de typen opgenomen in cohort 1 en cohort 2; de sponsor kan het aantal in te schrijven patiënten met bepaalde of meerdere specifieke tumorsoorten beperken;
2. Eerder falen of terugval na tweedelijnsbehandeling of een hogere standaardbehandeling, waarvan er ten minste één een combinatie van monoklonale anti-CD20-antilichamen en chemotherapie omvatte;
3. In geval van indolent lymfoom moeten er indicaties voor behandeling aanwezig zijn vanwege symptomen en/of tumorlast;

4. Bij de dosisescalatie- en expansiefasen moeten de proefpersonen ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie hebben als basis voor evaluatie met CT of MRI, als CT niet van toepassing is: voor intranodale laesies is de lange diameter ≥ 1,5 cm ; voor extranodale laesies is de lange diameter ≥ 1,0 cm;

5. ECOG-prestatiestatusscore: 0-2;

6. Levensverwachting ≥ 12 weken;

7. Vóór elke cyclus na cyclus 1 moet aan de laboratoriumtestresultaten worden voldaan (bloedcomponenten, kortwerkende celgroeifactoren, albumine en andere medicijnen mogen niet worden gegeven binnen de eerste 7 dagen van laboratoriumtests; langwerkende celgroeifactoren groeifactoren mogen niet worden gegeven binnen de eerste 14 dagen):

1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0×109/l;
2. Aantal bloedplaatjes ≥ 50×109/l;
3. Hemoglobine ≥ 80 g/l;
4. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5×ULN; als er leverinvasie is, serum totaal bilirubine ≤ 3×ULN;
5. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; als er leverinvasie is, ALT en AST ≤ 5×ULN;
6. Serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring geschat met de Cockcroft-Gault-formule ≥ 30 ml/min;

7. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of plasmaprotrombinetijd (PT) ≤ 1,5×ULN;

   8. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met een partner die zwanger kan worden, die ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 90 dagen na de laatste toediening van de in het protocol gespecificeerde behandeling; Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zonder chirurgische sterilisatie moeten binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek een negatief resultaat hebben in de serum-HCG-test en geven geen borstvoeding.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Een duidelijke geschiedenis van geneesmiddelenallergie, vreemde eiwitten, biologische geneesmiddelen of ingrediënten van onderzoeksgeneesmiddelen;
   2. Ongecontroleerde actieve infectie tijdens de screeningsperiode;
   3. Eerder een allogene hematopoietische stamceltransplantatie of een solide orgaantransplantatie heeft ondergaan; of binnen 3 maanden een autologe hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) of CAR-T-celtherapie heeft ontvangen;
   4. Metastasen van het CZS of andere ernstige ziekten van het centrale zenuwstelsel (zoals epilepsie, herseninfarct en hersenbloeding) binnen 6 maanden, Geschiedenis van een neurodegeneratieve aandoening of bewegingsstoornis van het CZS. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen binnen 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor de studie zijn uitgesloten;

   5. Van ten minste één actieve persoon is bekend dat hij het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) heeft. Onderwerpen met onderstaand bewijs komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

      1. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV-Ab) is negatief;
      2. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) is negatief; wanneer HbsAg of HbcAb positief is, is HBV-DNA (HBV-deoxyribonucleïnezuur) < onderste detectielimiet;
      3. Het antilichaam tegen het Hepatitis C-virus is positief en het HCV-RNA is negatief.
   6. De toxiciteiten veroorzaakt door eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot graad ≤ 1 (CTCAE v5.0), behalve alopecia en andere aanvaardbare voorvallen zoals bepaald door de onderzoeker;
   7. Binnen 5 jaar een andere maligniteit ontwikkelen (behalve volledig behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ of basaalcel- of plaveiselcelkanker);
   8. Gebruik van een vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële voorbehandeling met dexamethason of methylprednisolon of tijdens de beoogde onderzoeksperiode;
   9. Systemische immunosuppressiva, waaronder maar niet beperkt tot radiotherapie-immuunconjugaat, antilichaamgeneesmiddelconjugaties, immuun-/cytokines, monoklonale antilichamen, enz., zijn gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële voorbehandeling met dexamethason of methylprednisolon.
   10. Met een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot myocarditis, longontsteking, myasthenia gravis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, Wegener-granulomatose, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis;
   11. Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker meent dat deze mogelijk niet geschikt is voor deelname aan het onderzoek.