Sikkerhed og effekt af EX103 hos personer med recidiverende/refraktær CD20-positivt non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

-

1. Udlevering af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular; erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed; 2. Alder ≥ 18 år gammel, mand eller kvinde; 3. Opfyldelse af følgende kriterier:

1. Dosiseskaleringsfase: (1) med CD20-positivt non-Hodgkin-lymfom bekræftet ved den første diagnose (eksklusive patienter, hvis CD20 blev negativ efter rituximab-behandling); (2) med recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi; (3) i øjeblikket uden nogen passende terapi tilgængelig til at forlænge overlevelse;
2. Dosisudvidelsesfase:

(i) Kohorte 1:

1. Histopatologisk og immunhistokemisk bekræftet CD20-positivt diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) (eksklusive patienter, hvis CD20 blev negativ efter rituximab-behandling): inklusive ikke-specifik (NOS) DLBCL, højgradigt B-celle lymfom (HGBCL), primær mediastinal (thymus) stort B-celle lymfom (PMBCL) og translationelt follikulært lymfom (trFL) (patienter, der er konverteret fra follikulært lymfom til DLBCL, kan tilmeldes, og patologirapporter bør gives samtidig, hvis der er en sygdomstransformation) eller follikulært lymfom (FL) med histologisk grad 3b; sponsoren kan begrænse antallet af tilmeldte patienter med PMBCL og trFL;
2. Tidligere svigt eller tilbagefald efter anden-linje eller højere systemiske behandlingsregimer (hvoraf mindst én inkluderede anti-CD20-målrettet terapi og mindst én omfattede antracykliner);

(ii) Kohorte 2:

1. Histopatologisk og immunhistokemisk bekræftet CD20-positivt follikulært lymfom (FL) (eksklusive patienter, hvis CD20 blev negativ efter behandling med rituximab);
2. Den histologiske karakter varierede fra 1 til 3a;
3. Tidligere svigt eller tilbagefald af andenlinje eller højere systemiske regimer (hvoraf mindst én omfattede anti-CD20-målrettede terapier og alkylerende midler; Sponsoren kan begrænse det mindste antal patienter, der er refraktære over for både anti-CD20-målrettede terapier og alkylerende midler);
4. Skal være vejledende for behandling på grund af symptomer og/eller tumorbyrde;

(iii) Kohorte 3:

1. Histopatologisk og immunhistokemisk bekræftet CD20-positivt non-Hodgkin-lymfom (eksklusive patienter med CD20, der bliver negative efter rituximab-behandling), bortset fra typerne inkluderet i kohorte 1 og kohorte 2; sponsoren kan begrænse antallet af patienter med visse eller flere specifikke tumorarter, der skal indskrives;
2. Tidligere svigt eller tilbagefald efter anden linje eller højere standardbehandling, hvoraf mindst én omfattede en kombination af anti-CD20 monoklonale antistoffer og kemoterapimidler;
3. I tilfælde af indolent lymfom skal indikationer for behandling være til stede på grund af symptomer og/eller tumorbelastning;

4. Ved dosiseskalerings- og ekspansionsstadierne skal forsøgspersonerne have mindst én todimensionelt målbar læsion som grundlag for evaluering ved CT eller MR, hvis CT ikke er relevant: for intranodale læsioner er den lange diameter ≥ 1,5 cm ; for ekstranodale læsioner er den lange diameter ≥ 1,0 cm;

5. ECOG præstationsstatusscore: 0-2;

6. Forventet levetid ≥ 12 uger;

7. Laboratorietestresultaterne skal opfyldes før hver cyklus efter cyklus 1 (blodkomponenter, korttidsvirkende cellevækstfaktorer, albumin og andre lægemidler må ikke gives inden for de første 7 dage af laboratorietests; langtidsvirkende celle vækstfaktorer må ikke gives inden for de første 14 dage):

1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0×109/L;
2. Blodpladeantal ≥ 50×109/L;
3. Hæmoglobin ≥ 80 g/L;
4. Serum total bilirubin ≤ 1,5×ULN; hvis der er leverinvasion, serum total bilirubin ≤ 3×ULN;
5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; hvis der er leverinvasion, ALT og ASAT ≤ 5×ULN;
6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance estimeret ved Cockcroft-Gaults formel ≥ 30 ml/min;

7. Internationalt normaliseret forhold (INR) eller plasmaprotrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN;

   8. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med en partner i den fødedygtige alder, som giver samtykke til at anvende højeffektive præventionsmetoder under behandlingen og i yderligere 90 dage efter den sidste administration af den protokolspecifikke behandling; kvinder i den fødedygtige alder uden kirurgisk sterilisation skal have et negativt resultat i serum-HCG-test inden for 7 dage før optagelse i undersøgelsen og ammer ikke.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Klar historie med lægemiddelallergi, fremmed protein, biologiske stoffer eller ingredienser i forsøgslægemidler;
   2. Ukontrolleret aktiv infektion i screeningsperioden;
   3. Tidligere modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller solid organtransplantation; eller modtog autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller CAR-T-celleterapi inden for 3 måneder;
   4. CNS-metastaser eller andre alvorlige sygdomme i centralnervesystemet (såsom epilepsi, hjerneinfarkt og hjerneblødning) inden for 6 måneder, historie med neurodegenerativ tilstand eller CNS-bevægelsesforstyrrelse. Forsøgspersoner med et anamneseanfald inden for 12 måneder før studietilmelding er udelukket;

   5. Mindst én aktiv person er kendt for at have humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Emner med beviser nedenfor er berettiget til studieoptagelse:

      1. Humant immundefektvirusantistof (HIV-Ab) er negativt;
      2. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er negativ; når HbsAg eller HbcAb er positivt, er HBV-DNA (HBV deoxyribonukleinsyre) < nedre detektionsgrænse;
      3. Hepatitis C virus antistof er positivt, og HCV RNA er negativt.
   6. Toksiciteter forårsaget af tidligere antitumorbehandling er ikke kommet sig til grad ≤ 1 (CTCAE v5.0), bortset fra alopeci og andre tolerable hændelser som bestemt af investigator;
   7. Udvikle enhver anden malignitet inden for 5 år (undtagen fuldstændig behandlet cervikal carcinom in situ eller basalcelle- eller pladecellehudkræft);
   8. Brug af en hvilken som helst vaccine inden for 4 uger før den indledende forbehandling med dexamethason eller methylprednisolon eller i den tilsigtede undersøgelsesperiode;
   9. Systemiske immunsuppressive lægemidler, herunder, men ikke begrænset til, strålebehandlingsimmunkonjugat, antistoflægemiddelkonjugationer, immun/cytokiner, monoklonale antistoffer osv., er blevet brugt inden for 4 uger før den indledende forbehandling med dexamethason eller methylprednisolon.
   10. Med en historie med aktive autoimmune sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, lungebetændelse, myasthenia gravis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, multipel sklerose, vasculitis eller glomerulonephritis;
   11. Enhver betingelse, som efterforskeren mener, måske ikke er passende for at deltage i undersøgelsen.