Seguridad y eficacia de EX103 en sujetos con linfoma no Hodgkin positivo para CD20 en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

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1. Entrega de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado; voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio; 2. Edad ≥ 18 años, hombre o mujer; 3. Cumplir los siguientes criterios:

1. Fase de aumento de dosis: (1) con linfoma no Hodgkin positivo para CD20 confirmado en el primer diagnóstico (excluidos los pacientes cuyo CD20 se volvió negativo después del tratamiento con rituximab); (2) con enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia sistémica; (3) actualmente sin una terapia adecuada disponible para prolongar la supervivencia;
2. Fase de expansión de dosis:

(i) Cohorte 1:

1. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) CD20 positivo confirmado histopatológica e inmunohistoquímicamente (excluidos los pacientes cuyo CD20 se volvió negativo después del tratamiento con rituximab): incluido DLBCL no específico (NOS), linfoma de células B de alto grado (HGBCL), mediastino primario (timo), linfoma de células B grandes (PMBCL) y linfoma folicular traslacional (trFL) (se pueden inscribir pacientes que se han convertido de linfoma folicular a DLBCL, y los informes de patología deben proporcionarse al mismo tiempo si hay una transformación de la enfermedad) , o linfoma folicular (FL) con grado histológico 3b; el patrocinador puede limitar la cantidad de pacientes con PMBCL y trFL inscritos;
2. Fracaso o recaída previos después de regímenes de tratamiento sistémico de segunda línea o superiores (al menos uno de los cuales incluía terapia dirigida anti-CD20 y al menos uno incluía antraciclinas);

(ii) Cohorte 2:

1. Linfoma folicular (FL) CD20 positivo confirmado histopatológica e inmunohistoquímicamente (excluidos los pacientes cuyo CD20 se volvió negativo después del tratamiento con rituximab);
2. El grado histológico osciló entre 1 y 3a;
3. Fracaso previo o recurrencia de regímenes sistémicos de segunda línea o superiores (al menos uno de los cuales incluía terapias dirigidas anti-CD20 y agentes alquilantes; el patrocinador puede limitar el número mínimo de pacientes que son refractarios tanto a las terapias dirigidas anti-CD20 como a los alquilantes). agentes);
4. Debe ser indicativo de tratamiento por síntomas y/o carga tumoral;

(iii) Cohorte 3:

1. Linfoma no Hodgkin positivo para CD20 confirmado histopatológica e inmunohistoquímicamente (excluidos los pacientes con CD20 negativo después del tratamiento con rituximab), distintos de los tipos incluidos en la cohorte 1 y la cohorte 2; el patrocinador puede limitar el número de pacientes con ciertas o varias especies de tumores específicos que se inscribirán;
2. Fracaso o recaída previos después de un tratamiento estándar de segunda línea o superior, al menos uno de los cuales incluía una combinación de anticuerpos monoclonales anti-CD20 y agentes quimioterapéuticos;
3. En los casos de linfoma indolente, las indicaciones de tratamiento deben estar presentes por los síntomas y/o la carga tumoral;

4. En las etapas de aumento y expansión de la dosis, los sujetos deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente como base para la evaluación mediante TC o RM, si la TC no es aplicable: para lesiones intraganglionares, el diámetro largo es ≥ 1,5 cm. ; para lesiones extraganglionares, el diámetro largo es ≥ 1,0 cm;

5. Puntuación del estado funcional ECOG: 0-2;

6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas;

7. Los resultados de las pruebas de laboratorio deben cumplirse antes de cada ciclo posterior al ciclo 1 (no se permite administrar componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular de acción corta, albúmina y otros medicamentos dentro de los primeros 7 días de las pruebas de laboratorio; células de acción prolongada No se permite administrar factores de crecimiento dentro de los primeros 14 días):

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0×109/L;
2. Recuento de plaquetas ≥ 50×109/L;
3. Hemoglobina ≥ 80 g/L;
4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN; si hay invasión del hígado, bilirrubina sérica total ≤ 3 × LSN;
5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; si hay invasión hepática, ALT y AST ≤ 5×LSN;
6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 30 ml/min;

7. Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina plasmática (PT) ≤ 1,5 × LSN;

   8. Mujeres en edad fértil y hombres con una pareja en edad fértil que consienten en utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante 90 días adicionales después de la última administración del tratamiento especificado en el protocolo; Las mujeres en edad fértil sin esterilización quirúrgica deben tener un resultado negativo en la prueba de HCG sérica dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no está amamantando.

   Criterio de exclusión:

   1. Historial claro de alergia a medicamentos, proteínas extrañas, productos biológicos o ingredientes de medicamentos en investigación;
   2. Infección activa incontrolada durante el período de detección;
   3. Recibió previamente un alotrasplante de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órgano sólido; o recibió un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o terapia con células CAR-T dentro de los 3 meses;
   4. Metástasis del SNC u otras enfermedades graves del sistema nervioso central (como epilepsia, infarto cerebral y hemorragia cerebral) dentro de los 6 meses, Antecedentes de afección neurodegenerativa o trastorno del movimiento del SNC. Se excluyen los sujetos con antecedentes de convulsiones dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio;

   5. Se sabe que al menos una persona activa tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los sujetos con la evidencia a continuación son elegibles para ingresar al estudio:

      1. El anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) es negativo;
      2. El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es negativo; cuando HbsAg o HbcAb son positivos, el ADN del VHB (ácido desoxirribonucleico del VHB) es <límite inferior de detección;
      3. El anticuerpo contra el virus de la hepatitis C es positivo y el ARN del VHC es negativo.
   6. Las toxicidades causadas por terapia antitumoral previa no se han recuperado al grado ≤ 1 (CTCAE v5.0), excepto alopecia y otros eventos tolerables según lo determine el investigador;
   7. Desarrollar cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años (excepto el carcinoma de cuello uterino in situ completamente tratado o el cáncer de piel de células basales o de células escamosas);
   8. Uso de cualquier vacuna dentro de las 4 semanas anteriores al pretratamiento inicial con dexametasona o metilprednisolona o durante el período de estudio previsto;
   9. Se han utilizado fármacos inmunosupresores sistémicos, incluidos, entre otros, inmunoconjugados de radioterapia, conjugaciones de anticuerpos y fármacos, inmuno/citocinas, anticuerpos monoclonales, etc., en las 4 semanas previas al pretratamiento inicial con dexametasona o metilprednisolona.
   10. Con antecedentes de enfermedades autoinmunes activas, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonía, miastenia gravis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis;
   11. Cualquier condición que el investigador crea que puede no ser apropiada para participar en el estudio.