Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu EX103 u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym CD20-dodatnim

Kryteria przyjęcia:

-

1. Dostarczenie podpisanego i datowanego formularza świadomej zgody; oświadczyła chęć przestrzegania wszystkich procedur badania i dostępność na czas trwania badania; 2. Wiek ≥ 18 lat, mężczyzna lub kobieta; 3. Spełnienie następujących kryteriów:

1. Faza zwiększania dawki: (1) z chłoniakiem nieziarniczym CD20-dodatnim potwierdzonym przy pierwszym rozpoznaniu (z wyłączeniem pacjentów, u których CD20 stało się ujemne po leczeniu rytuksymabem); (2) z nawrotem lub opornością na leczenie po co najmniej 2 wcześniejszych liniach leczenia systemowego; (3) obecnie brak odpowiedniej terapii wydłużającej przeżycie;
2. Faza zwiększania dawki:

(i) Kohorta 1:

1. Histopatologicznie i immunohistochemicznie potwierdzony CD20-dodatni chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) (z wyjątkiem pacjentów, u których CD20 stał się ujemny po leczeniu rytuksymabem): w tym niespecyficzny (NOS) DLBCL, chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), pierwotny śródpiersia (grasica), chłoniak z dużych komórek B (PMBCL) i chłoniak grudkowy translacyjny (trFL) (można włączyć pacjentów, u których doszło do konwersji z chłoniaka grudkowego do DLBCL, a w przypadku transformacji choroby należy dostarczyć raporty patologiczne w tym samym czasie) lub chłoniak grudkowy (FL) o stopniu histologicznym 3b; sponsor może ograniczyć liczbę włączonych pacjentów z PMBCL i trFL;
2. wcześniejsze niepowodzenie lub nawrót po leczeniu ogólnoustrojowym drugiej linii lub wyższym (przynajmniej jeden z nich obejmował terapię celowaną anty-CD20 i co najmniej jeden obejmował antracykliny);

(ii) Kohorta 2:

1. Histopatologicznie i immunohistochemicznie potwierdzony chłoniak grudkowy CD20-dodatni (FL) (z wyłączeniem pacjentów, u których CD20 stało się ujemne po leczeniu rytuksymabem);
2. Stopień histologiczny wahał się od 1 do 3a;
3. Wcześniejsze niepowodzenie lub nawrót schematów leczenia ogólnoustrojowego drugiej linii lub wyższych (przynajmniej jeden z nich obejmował terapie celowane anty-CD20 i leki alkilujące; Sponsor może ograniczyć minimalną liczbę pacjentów opornych zarówno na terapie ukierunkowane na anty-CD20, jak i na leki alkilujące) agenci);
4. Musi wskazywać na leczenie ze względu na objawy i/lub wielkość guza;

(iii) Kohorta 3:

1. Histopatologicznie i immunohistochemicznie potwierdzony chłoniak nieziarniczy CD20-dodatni (z wyjątkiem pacjentów, u których CD20 stał się ujemny po leczeniu rytuksymabem), inny niż typy zawarte w kohorcie 1 i kohorcie 2; sponsor może ograniczyć liczbę włączanych pacjentów z określonymi lub kilkoma określonymi gatunkami nowotworów;
2. wcześniejsze niepowodzenie lub nawrót po leczeniu drugiej linii lub wyższym standardzie, z których co najmniej jedno obejmowało połączenie przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 i chemioterapeutyków;
3. W przypadku chłoniaka łagodnego muszą istnieć wskazania do leczenia ze względu na objawy i/lub masę nowotworu;

4. Na etapach zwiększania dawki i rozszerzania dawki u pacjentów musi występować co najmniej jedna zmiana mierzalna w dwóch wymiarach, stanowiąca podstawę oceny za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, jeżeli CT nie ma zastosowania: w przypadku zmian wewnątrzwęzłowych średnica na długości wynosi ≥ 1,5 cm ; w przypadku zmian pozawęzłowych średnica na długości wynosi ≥ 1,0 cm;

5. Wynik stanu wydajności ECOG: 0-2;

6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni;

7. Wyniki badań laboratoryjnych należy uzyskać przed każdym cyklem wykraczającym poza cykl 1 (nie wolno podawać składników krwi, krótko działających czynników wzrostu komórek, albumin i innych leków w ciągu pierwszych 7 dni badań laboratoryjnych; długo działające komórki nie wolno podawać czynników wzrostu w ciągu pierwszych 14 dni):

1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0×109/l;
2. Liczba płytek krwi ≥ 50×109/l;
3. Hemoglobina ≥ 80 g/l;
4. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5×GGN; w przypadku nacieku wątroby, bilirubina całkowita w surowicy ≤ 3×GGN;
5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×GGN; w przypadku nacieku wątroby, ALT i AST ≤ 5×GGN;
6. Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny oszacowany wzorem Cockcrofta-Gaulta ≥ 30 mL/min;

7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy osocza (PT) ≤ 1,5×ULN;

   8. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni posiadający partnerkę w wieku rozrodczym, którzy wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dodatkowe 90 dni po ostatnim zastosowaniu leczenia określonego w protokole; kobiety w wieku rozrodczym nie poddawane sterylizacji chirurgicznej muszą mieć ujemny wynik badania HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie karmią piersią.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Wyczyść historię alergii na leki, obce białka, leki biologiczne lub składniki leków badanych;
   2. Niekontrolowana aktywna infekcja w okresie badań przesiewowych;
   3. Wcześniej przebyty allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczep narządu litego; lub otrzymał autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub terapię komórkami CAR-T w ciągu 3 miesięcy;
   4. przerzuty do OUN lub inne poważne choroby ośrodkowego układu nerwowego (takie jak padaczka, zawał mózgu i krwotok mózgowy) w ciągu 6 miesięcy, choroba neurodegeneracyjna w wywiadzie lub zaburzenia ruchu OUN. Wyklucza się pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły napady padaczkowe w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania;

   5. Wiadomo, że co najmniej jedna osoba aktywna jest zakażona ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci posiadający poniższe dowody:

      1. Przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-Ab) są ujemne;
      2. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest ujemny; gdy wynik HbsAg lub HbcAb jest dodatni, HBV-DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy HBV) jest < dolna granica wykrywalności;
      3. Przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C są dodatnie, a RNA HCV ujemne.
   6. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową nie powróciła do stopnia ≤ 1 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia i innych tolerowanych zdarzeń określonych przez badacza;
   7. rozwinie się jakikolwiek inny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat (z wyjątkiem całkowicie wyleczonego raka szyjki macicy in situ lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry);
   8. Zastosowanie dowolnej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed wstępnym leczeniem deksametazonem lub metyloprednizolonem lub w zamierzonym okresie badania;
   9. Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne, w tym między innymi koniugat immunologiczny radioterapii, koniugacje przeciwciało-lek, układ odpornościowy/cytokiny, przeciwciała monoklonalne itp., stosowano w ciągu 4 tygodni przed wstępnym leczeniem deksametazonem lub metyloprednizolonem.
   10. Z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, w tym między innymi zapaleniem mięśnia sercowego, zapaleniem płuc, miastenią, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, toczniem rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, nieswoistym zapaleniem jelit, ziarniniakiem Wegenera, stwardnieniem rozsianym, zapaleniem naczyń lub kłębuszkowym zapaleniem nerek;
   11. Każdy stan, który zdaniem badacza może nie nadawać się do udziału w badaniu.