Sicherheit und Wirksamkeit von EX103 bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem CD20-positivem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

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1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung; erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie; 2. Alter ≥ 18 Jahre, männlich oder weiblich; 3. Erfüllung der folgenden Kriterien:

1. Dosissteigerungsphase: (1) mit CD20-positivem Non-Hodgkin-Lymphom, bestätigt bei der ersten Diagnose (ausgenommen Patienten, deren CD20 nach der Behandlung mit Rituximab negativ wurde); (2) mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung nach mindestens 2 vorherigen systemischen Therapielinien; (3) derzeit keine geeignete Therapie zur Verlängerung des Überlebens verfügbar;
2. Dosiserweiterungsphase:

(i) Kohorte 1:

1. Histopathologisch und immunhistochemisch bestätigtes CD20-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) (ausgenommen Patienten, deren CD20 nach der Behandlung mit Rituximab negativ wurde): einschließlich unspezifisches (NOS) DLBCL, hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL), primäres mediastinales (Thymus) großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL) und translationales follikuläres Lymphom (trFL) (Patienten, die von follikulärem Lymphom zu DLBCL konvertiert sind, können aufgenommen werden, und Pathologieberichte sollten gleichzeitig vorgelegt werden, wenn eine Krankheitstransformation vorliegt) oder follikuläres Lymphom (FL) mit histologischem Grad 3b; Der Sponsor kann die Anzahl der aufgenommenen Patienten mit PMBCL und trFL begrenzen.
2. Früheres Versagen oder Rückfall nach Zweitlinien- oder höheren systemischen Behandlungsschemata (mindestens eines davon umfasste eine gezielte Anti-CD20-Therapie und mindestens eines davon enthielt Anthrazykline);

(ii) Kohorte 2:

1. Histopathologisch und immunhistochemisch bestätigtes CD20-positives follikuläres Lymphom (FL) (ausgenommen Patienten, deren CD20 nach der Behandlung mit Rituximab negativ wurde);
2. Der histologische Grad reichte von 1 bis 3a;
3. Früheres Versagen oder Wiederauftreten von Zweitlinien- oder höheren systemischen Therapien (von denen mindestens eine zielgerichtete Anti-CD20-Therapien und Alkylierungsmittel umfasste). Der Sponsor kann die Mindestanzahl von Patienten begrenzen, die sowohl auf zielgerichtete Anti-CD20-Therapien als auch auf Alkylierungsmittel refraktär sind Agenten);
4. Muss aufgrund der Symptome und/oder der Tumorlast auf eine Behandlung hinweisen;

(iii) Kohorte 3:

1. Histopathologisch und immunhistochemisch bestätigtes CD20-positives Non-Hodgkin-Lymphom (ausgenommen Patienten, bei denen CD20 nach der Behandlung mit Rituximab negativ wird), mit Ausnahme der in Kohorte 1 und Kohorte 2 enthaltenen Typen; Der Sponsor kann die Anzahl der aufzunehmenden Patienten mit bestimmten oder mehreren spezifischen Tumorarten begrenzen.
2. Früheres Versagen oder Rückfall nach Zweitlinien- oder höherwertiger Behandlung, von denen mindestens eine eine Kombination aus monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und Chemotherapeutika umfasste;
3. Bei indolenten Lymphomen muss aufgrund der Symptome und/oder der Tumorlast eine Behandlungsindikation vorliegen;

4. In der Dosissteigerungs- und -expansionsphase müssen die Probanden mindestens eine zweidimensional messbare Läsion als Grundlage für die Auswertung mittels CT oder MRT aufweisen, falls CT nicht anwendbar ist: Bei intranodalen Läsionen beträgt der lange Durchmesser ≥ 1,5 cm ; Bei extranodalen Läsionen beträgt der lange Durchmesser ≥ 1,0 cm;

5. ECOG-Leistungsstatusbewertung: 0-2;

6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen;

7. Die Ergebnisse der Labortests sollten vor jedem Zyklus nach Zyklus 1 vorliegen (Blutbestandteile, kurzwirksame Zellwachstumsfaktoren, Albumin und andere Arzneimittel dürfen nicht innerhalb der ersten 7 Tage der Labortests verabreicht werden; langwirksame Zellmedikamente). Wachstumsfaktoren dürfen innerhalb der ersten 14 Tage nicht verabreicht werden):

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0×109/L;
2. Thrombozytenzahl ≥ 50×109/L;
3. Hämoglobin ≥ 80 g/L;
4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5×ULN; bei Leberinvasion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 3×ULN;
5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; bei Leberinvasion: ALT und AST ≤ 5×ULN;
6. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 30 ml/min;

7. International Normalised Ratio (INR) oder Plasma-Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN;

   8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter, die der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Behandlung und für weitere 90 Tage nach der letzten Verabreichung der im Protokoll festgelegten Behandlung zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter ohne chirurgische Sterilisation müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie ein negatives Ergebnis im Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen.

   Ausschlusskriterien:

   1. Klare Vorgeschichte von Arzneimittelallergien, Fremdproteinen, Biologika oder Inhaltsstoffen von Prüfpräparaten;
   2. Unkontrollierte aktive Infektion während des Screeningzeitraums;
   3. Zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation erhalten haben; oder innerhalb von 3 Monaten eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben;
   4. ZNS-Metastasen oder andere schwere Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie Epilepsie, Hirninfarkt und Hirnblutung) innerhalb von 6 Monaten, Vorgeschichte einer neurodegenerativen Erkrankung oder einer ZNS-Bewegungsstörung. Probanden mit einem Anfall in der Anamnese innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschreibung sind ausgeschlossen;

   5. Es ist bekannt, dass mindestens eine aktive Person an dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) leidet. Studienberechtigt sind Probanden mit den folgenden Nachweisen:

      1. Der Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab) ist negativ.
      2. Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) ist negativ; Wenn HbsAg oder HbcAb positiv ist, liegt die HBV-DNA (HBV-Desoxyribonukleinsäure) unter der unteren Nachweisgrenze;
      3. Der Hepatitis-C-Virus-Antikörper ist positiv und die HCV-RNA ist negativ.
   6. Die durch frühere Antitumortherapie verursachten Toxizitäten haben sich nicht auf Grad ≤ 1 (CTCAE v5.0) erholt, mit Ausnahme von Alopezie und anderen vom Prüfarzt festgestellten tolerierbaren Ereignissen.
   7. Innerhalb von 5 Jahren eine andere bösartige Erkrankung entwickeln (mit Ausnahme eines vollständig behandelten Zervixkarzinoms in situ oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut);
   8. Verwendung eines Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Vorbehandlung mit Dexamethason oder Methylprednisolon oder während des vorgesehenen Studienzeitraums;
   9. Systemische immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie-Immunkonjugat, Antikörper-Wirkstoff-Konjugationen, Immun-/Zytokine, monoklonale Antikörper usw., wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Vorbehandlung mit Dexamethason oder Methylprednisolon verwendet.
   10. Mit einer Vorgeschichte aktiver Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Lungenentzündung, Myasthenia gravis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis;
   11. Jede Bedingung, von der der Prüfer glaubt, dass sie für die Teilnahme an der Studie möglicherweise nicht geeignet ist.