Segurança e eficácia do EX103 em indivíduos com linfoma não-Hodgkin positivo para CD20 recidivante/refratário

Critério de inclusão:

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1. Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado e datado; vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo; 2. Idade ≥ 18 anos, homem ou mulher; 3. Atendendo aos seguintes critérios:

1. Fase de aumento da dose: (1) com linfoma não-Hodgkin CD20 positivo confirmado no primeiro diagnóstico (excluindo pacientes cujo CD20 se tornou negativo após tratamento com rituximabe); (2) com doença recidivante ou refratária após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica; (3) atualmente sem terapia adequada disponível para prolongar a sobrevivência;
2. Fase de expansão da dose:

(i) Coorte 1:

1. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para CD20 confirmado histopatologicamente e imuno-histoquimicamente (excluindo pacientes cujo CD20 se tornou negativo após tratamento com rituximabe): incluindo DLBCL inespecífico (NOS), linfoma de células B de alto grau (HGBCL), mediastinal primário (timo) linfoma de grandes células B (PMBCL) e linfoma folicular translacional (trFL) (pacientes que converteram de linfoma folicular para DLBCL podem ser inscritos, e relatórios patológicos devem ser fornecidos ao mesmo tempo se houver uma transformação da doença) ou linfoma folicular (LF) com grau histológico 3b; o patrocinador pode limitar o número de pacientes com PMBCL e trFL inscritos;
2. Falha anterior ou recidiva após regimes de tratamento sistêmico de segunda linha ou superiores (pelo menos um dos quais incluía terapia direcionada anti-CD20 e pelo menos um dos quais incluía antraciclinas);

(ii) Coorte 2:

1. Linfoma folicular (FL) positivo para CD20 confirmado histopatologicamente e imuno-histoquimicamente (excluindo pacientes cujo CD20 se tornou negativo após tratamento com rituximabe);
2. O grau histológico variou de 1 a 3a;
3. Falha anterior ou recorrência de regimes sistêmicos de segunda linha ou superiores (pelo menos um dos quais incluía terapias direcionadas a anti-CD20 e agentes alquilantes; O patrocinador pode limitar o número mínimo de pacientes que são refratários tanto a terapias direcionadas a anti-CD20 quanto a agentes alquilantes agentes);
4. Deve ser indicativo de tratamento devido a sintomas e/ou carga tumoral;

(iii) Coorte 3:

1. Linfoma não-Hodgkin positivo para CD20 confirmado histopatologicamente e imuno-histoquimicamente (excluindo pacientes com CD20 negativo após tratamento com rituximabe), exceto os tipos incluídos na coorte 1 e na coorte 2; o patrocinador pode limitar o número de pacientes com certas ou várias espécies específicas de tumor a serem inscritos;
2. Falha anterior ou recidiva após tratamento de segunda linha ou padrão superior, pelo menos um dos quais incluiu uma combinação de anticorpos monoclonais anti-CD20 e agentes quimioterápicos;
3. Nos casos de linfoma indolente, deve haver indicação de tratamento devido aos sintomas e/ou carga tumoral;

4. Nos estágios de aumento e expansão da dose, os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão mensurável bidimensional como base para avaliação por TC ou ressonância magnética, se a TC não for aplicável: para lesões intranodais, o diâmetro longo é ≥ 1,5 cm ; para lesões extranodais, o diâmetro longo é ≥ 1,0 cm;

5. Pontuação de status de desempenho ECOG: 0-2;

6. Expectativa de vida ≥ 12 semanas;

7. Os resultados dos testes laboratoriais devem ser obtidos antes de cada ciclo além do ciclo 1 (componentes sanguíneos, fatores de crescimento celular de ação curta, albumina e outros medicamentos não podem ser administrados nos primeiros 7 dias de testes laboratoriais; células de ação prolongada fatores de crescimento não podem ser administrados nos primeiros 14 dias):

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0×109/L;
2. Contagem de plaquetas ≥ 50×109/L;
3. Hemoglobina ≥ 80 g/L;
4. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5×ULN; se houver invasão hepática, bilirrubina total sérica ≤ 3×ULN;
5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN; se houver invasão hepática, ALT e AST ≤ 5×ULN;
6. Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 30 mL/min;

7. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina plasmática (TP) ≤ 1,5×ULN;

   8.Mulheres com potencial para engravidar e homens com uma parceira com potencial para engravidar que consentem em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o tratamento e por mais 90 dias após a última administração do tratamento especificado pelo protocolo; mulheres em idade fértil sem esterilização cirúrgica devem ter resultado negativo no teste sérico de HCG 7 dias antes da inscrição no estudo e não estão amamentando.

   Critério de exclusão:

   1. História clara de alergia a medicamentos, proteínas estranhas, produtos biológicos ou ingredientes de medicamentos sob investigação;
   2. Infecção ativa não controlada durante o período de triagem;
   3. Recebeu anteriormente transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgão sólido; ou recebeu transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou terapia com células CAR-T dentro de 3 meses;
   4. Metástases no SNC ou outras doenças graves do sistema nervoso central (como epilepsia, infarto cerebral e hemorragia cerebral) dentro de 6 meses, História de condição neurodegenerativa ou distúrbio do movimento do SNC. Indivíduos com histórico de convulsão nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo são excluídos;

   5. Sabe-se que pelo menos uma pessoa ativa tem o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite B (HBV) ou o vírus da hepatite C (HCV). Indivíduos com evidências abaixo são elegíveis para entrada no estudo:

      1. O anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab) é negativo;
      2. O antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) é negativo; quando HbsAg ou HbcAb são positivos, o HBV-DNA (ácido desoxirribonucléico do HBV) é < limite inferior de detecção;
      3. O anticorpo do vírus da hepatite C é positivo e o RNA do HCV é negativo.
   6. As toxicidades causadas por terapia antitumoral anterior não se recuperaram para grau ≤ 1 (CTCAE v5.0), exceto alopecia e outros eventos toleráveis, conforme determinado pelo investigador;
   7. Desenvolver qualquer outra doença maligna dentro de 5 anos (exceto carcinoma cervical in situ completamente tratado ou câncer de pele basocelular ou espinocelular);
   8. Uso de qualquer vacina nas 4 semanas anteriores ao pré-tratamento inicial com dexametasona ou metilprednisolona ou durante o período de estudo pretendido;
   9. Medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, mas não se limitando a, conjugado imune de radioterapia, conjugações de medicamentos com anticorpos, imuno/citocinas, anticorpos monoclonais, etc., foram usados ​​dentro de 4 semanas antes do pré-tratamento inicial com dexametasona ou metilprednisolona.
   10. Com histórico de doenças autoimunes ativas, incluindo, mas não se limitando a, miocardite, pneumonia, miastenia gravis, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite;
   11. Qualquer condição que o investigador acredite que possa não ser apropriada para participar do estudo.