Identifikace jednotlivých histologických a krevních markerů u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem horního aerodigestivního traktu v reakci na imunoterapii (iMonitORL)

Epidermoidní karcinom horního aerodigestivního traktu (CEVADS) je 6. nejčastější rakovina na světě. Navzdory současným terapiím (radioterapie, chirurgie a chemoterapie) mají karcinomy horního aerodigestivního traktu (UAT) špatnou prognózu, s 10letou mírou přežití nepřesahující 20 %.

Pro recidivující nebo metastazující CEVADS byl terapeutický arzenál založený po mnoho let na chemoterapii a látkách proti EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) obohacen o novou terapeutickou třídu: inhibitory PD-1. Pro CEVADS jsou inhibitory PD-1 schváleny pro léčbu druhé linie nivolumabu již více než rok a nyní se používají v léčbě první linie pembrolizumabu.

Výsledky této terapeutické třídy u CEVADS nejsou tak velkolepé jako u melanomu nebo rakoviny průdušek. Pouze 20 % pacientů má příznivou odpověď ve srovnání s polovinou pacientů, u kterých dochází k progresi onemocnění. Tento nízký podíl respondérů lze vysvětlit heterogenitou nádoru v rámci CEVADS a špatným výběrem pacientů.

Jediným markerem používaným k výběru pacientů je exprese PD-L1 detekovaná imunohistochemií (IHC). Zdá se však, že tento marker, popisovaný jako nedokonalý, je v ORL stále málo prozkoumán. Je potřeba ji porovnat s expresí jiných buněčných linií v nádorovém mikroprostředí, které by mohly hrát důležitou roli v rezistenci vůči inhibitorům PD-1.

IHC identifikuje všechny makrofágy pomocí markeru CD68, zatímco marker CD163 je specifický pro makrofágy M2.

Zkoumají se i další cíle v mikroprostředí, kdy byla objevena struktura terciárních lymfocytů (TLS) u melanomu léčeného imunoterapií.

Zdá se tedy nezbytné lépe porozumět mechanismům progrese nádoru při imunoterapii, aby bylo možné vyvinout strategie pro optimalizaci odpovědi na léčbu. To by umožnilo lepší výběr pacientů, u kterých je pravděpodobné, že budou mít prospěch z imunoterapie, a otevřelo by to vyhlídky na terapeutické kombinace.

Hypotézou je, že rozhodující roli v rezistenci vůči inhibitorům PD-1 hrají makrofágy, ale i další buňky a faktory v mikroprostředí CEVADS. Cílem je proto v těchto makrofágových analýzách pokračovat, rozšířit je na další buňky v mikroprostředí a spojit je s dalšími zkoumanými prognostickými faktory.

Prospektivní studie bude analyzovat nádorovou tkáň během léčby inhibitory PD-1, aby se korelovaly všechny studované faktory s odpovědí nebo rezistencí na imunoterapie.

Kromě toho se ukázalo, že orální mikroflóra v linii střevní mikroflóry je v průběhu času vysoce stabilní a hraje roli v onkogenezi některých druhů rakoviny, zejména CEVADS. Stejně jako střevní mikrobiota by také mohl představovat prognostický faktor v odpovědi na imunoterapii.

Bylo prokázáno, že ze všech bakterií v této ústní mikrobiotě hraje hlavní roli jedna: Fusobacterium nucleatum (F. nukleatum). O mechanismu působení intratumorálního F. nucleatum na rozvoj CEVADS je však známo jen málo. Zejména se předpokládá, že hraje roli v lokální protirakovinné imunitě prostřednictvím makrofágů, regulačních T buněk (Tregs) a TLR. Konečně se ukazuje, že specifické antimikrobiální odpovědi T-buněk mohou zkříženě reagovat s nádorovými antigeny, a proto je důležité analyzovat také metabolom komenzálních bakterií. Cílem této studie bylo vyhodnotit vývoj přítomnosti této bakterie ve slinách. stejně jako specifická imunitní odpověď na F. nucleatum u pacientů s CEVADS během imunoterapeutické léčby.