Yksittäisten histologisten ja veren merkkiaineiden tunnistaminen potilailla, joilla on uusiutunut tai metastaattinen ylemmän aerodigestiivisen alueen levyepiteelisyöpä vasteena immunoterapiaan (iMonitORL)

Ylemmän Aerodigestive Tractin epidermoidisyöpä (CEVADS) on kuudenneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti. Huolimatta nykyisistä hoidoista (sädehoito, leikkaus ja kemoterapia), ylemmän Aerodigestive Tractin (UAT) syöpien ennuste on huono, ja 10 vuoden eloonjäämisaste on enintään 20 %.

Toistuvien tai metastaattisten CEVADS-tautien hoitoon monien vuosien ajan kemoterapiaan ja anti-EGFR-aineisiin (epidermal Growth Factor Receptor) perustuvaa terapeuttista arsenaalia on täydennetty uudella terapeuttisella luokalla: PD-1-estäjät. CEVADSissa PD-1-estäjät on hyväksytty nivolumabin toisen linjan hoitoon yli vuoden ajan, ja niitä käytetään nyt pembrolitsumabin ensilinjan hoidossa.

Tämän terapeuttisen luokan tulokset CEVADSissa eivät ole yhtä näyttäviä kuin melanooman tai keuhkoputken syövän kohdalla. Itse asiassa vain 20 prosentilla potilaista on myönteinen vaste, verrattuna puoleen, joka kokee sairauden etenemisen. Tämä alhainen vastaajien osuus voidaan selittää kasvaimen heterogeenisyydellä CEVADSissa ja huonolla potilasvalinnalla.

Ainoa potilaiden valinnassa käytetty markkeri on ImmunoHistochemistry (IHC) -menetelmällä havaittu PD-L1-ekspressio. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että tätä epätäydellisenä kuvattua merkkiainetta on vielä vähän tutkittu ENT:ssä. Sitä on verrattava muiden solulinjojen ilmentymiseen kasvaimen mikroympäristössä, jolla voi olla tärkeä rooli resistenssissä PD-1-estäjille.

IHC tunnistaa kaikki makrofagit käyttämällä CD68-markkeria, kun taas CD163-markkeri on spesifinen M2-makrofageille.

Myös muita mikroympäristön kohteita tutkitaan, kun immuuniterapialla hoidetussa melanoomassa on löydetty tertiäärinen lymfosyyttirakenne (TLS).

Siksi näyttää tarpeelliselta saada parempi käsitys kasvaimen etenemisen mekanismeista immunoterapian aikana, jotta voidaan kehittää strategioita hoitovasteen optimoimiseksi. Tämä mahdollistaisi paremman potilaiden valinnan, jotka todennäköisesti hyötyvät immunoterapiasta, ja avaisi mahdollisuuksia terapeuttisille yhdistelmille.

Oletuksena on, että makrofageilla, mutta myös muilla CEVADS-mikroympäristön soluilla ja tekijöillä on ratkaiseva rooli PD-1-estäjien resistenssissä. Tavoitteena on siis jatkaa näitä makrofaagianalyysejä, laajentaa niitä muihin mikroympäristön soluihin ja liittää ne muihin tutkittaviin ennustetekijöihin.

Prospektiivitutkimuksessa analysoidaan kasvainkudosta PD-1-inhibiittorihoidon aikana, jotta kaikki tutkitut tekijät voidaan korreloida immuunihoitovasteen tai -resistenssin kanssa.

Lisäksi suoliston mikrobiotan linjassa olevan suun mikrobiston on osoitettu olevan erittäin vakaa ajan mittaan ja sillä on rooli tiettyjen syöpien, erityisesti CEVADSin, onkogeneesissä. Kuten suoliston mikrobiota, se voi myös edustaa prognostista tekijää vasteessa immunoterapioihin.

Kaikista tämän suun mikrobiston bakteereista yhdellä on osoitettu olevan tärkeä rooli: Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). Kuitenkin vain vähän tiedetään intratumoraalisen F. nucleatumin vaikutusmekanismista CEVADSin kehittymiseen. Erityisesti sillä uskotaan olevan rooli paikallisessa syöpäimmuniteetissa makrofagien, säätelevien T-solujen (Tregs) ja TLR:ien kautta. Lopuksi näyttää siltä, ​​että spesifiset antimikrobiset T-soluvasteet voivat ristiin reagoida kasvainantigeenien kanssa, minkä vuoksi on tärkeää analysoida myös kommensaalibakteerien metabolomia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida tämän bakteerin esiintymisen kehitystä syljessä, sekä spesifinen immuunivaste F. nucleatumille potilailla, joilla on CEVADS immunoterapiahoidon aikana.