Identifikation af individuelle histologiske markører og blodmarkører hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk øvre aerofordøjelseskanal planocellulært karcinom som svar på immunterapier (iMonitORL)

Epidermoid karcinom i den øvre del af fordøjelseskanalen (CEVADS) er den 6. mest almindelige kræftsygdom på verdensplan. På trods af nuværende terapier (strålebehandling, kirurgi og kemoterapi) har kræft i den øvre luftvejskanal (UAT) en dårlig prognose med en 10-års overlevelsesrate på højst 20 %.

For tilbagevendende eller metastaserende CEVADS er det terapeutiske arsenal, der i mange år er baseret på kemoterapi og anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) midler, blevet beriget med en ny terapeutisk klasse: PD-1 hæmmere. Til CEVADS har PD-1-hæmmere været godkendt til andenlinjebehandling af nivolumab i over et år, og anvendes nu i førstelinjebehandling af pembrolizumab.

Resultaterne af denne terapeutiske klasse i CEVADS er ikke så spektakulære som for melanom eller bronkial cancer. Faktisk har kun 20 % af patienterne en gunstig respons, sammenlignet med halvdelen, der oplever sygdomsprogression. Denne lave andel af respondere kan forklares med tumorheterogenitet inden for CEVADS og dårlig patientudvælgelse.

Den eneste markør, der bruges til at udvælge patienter, er PD-L1-ekspression detekteret af ImmunoHistochemi (IHC). Det ser dog ud til, at denne markør, beskrevet som uperfekt, stadig er lidt udforsket i ØNH. Det skal sammenlignes med ekspressionen af ​​andre cellelinjer i tumormikromiljøet, som kan spille en vigtig rolle i resistens over for PD-1-hæmmere.

IHC identificerer alle makrofager ved hjælp af CD68-markøren, mens CD163-markøren er specifik for M2-makrofager.

Andre mål i mikromiljøet bliver også undersøgt, med opdagelsen af ​​en tertiær lymfocytstruktur (TLS) i melanom behandlet med immunterapi.

Det synes derfor nødvendigt at opnå en bedre forståelse af mekanismerne for tumorprogression under immunterapi for at udvikle strategier til at optimere respons på behandling. Dette ville muliggøre bedre udvælgelse af patienter, der sandsynligvis vil drage fordel af immunterapi, og åbne muligheder for terapeutiske kombinationer.

Hypotesen er, at makrofager, men også andre celler og faktorer i CEVADS-mikromiljøet, spiller en afgørende rolle for resistens over for PD-1-hæmmere. Målet er derfor at fortsætte disse makrofaganalyser, udvide dem til andre celler i mikromiljøet og koble dem til andre prognostiske faktorer, der undersøges.

En prospektiv undersøgelse vil analysere tumorvæv under behandling med PD-1-hæmmere for at korrelere alle de undersøgte faktorer med respons eller resistens over for immunterapier.

Derudover har den orale mikrobiota, i slægten af ​​tarmmikrobiotaen, vist sig at være yderst stabil over tid og at spille en rolle i onkogenesen af ​​visse kræftformer, især CEVADS. Ligesom tarmmikrobiotaen kan den også repræsentere en prognostisk faktor i responsen på immunterapier.

Af alle bakterierne i denne orale mikrobiota har en vist sig at spille en stor rolle: Fusobacterium nucleatum (F. nukleatum). Der er dog lidt kendt om virkningsmekanismen af ​​intratumoral F. nucleatum på udviklingen af ​​CEVADS. Det menes især at spille en rolle i lokal cancerimmunitet via makrofager, regulatoriske T-celler (Tregs) og TLR'er. Endelig ser det ud til, at specifikke antimikrobielle T-celle-responser kan krydsreagere med tumorantigener, og derfor er det vigtigt også at analysere metabolomet af kommensale bakterier. Formålet med denne undersøgelse var at evaluere udviklingen af ​​tilstedeværelsen af ​​denne bakterie i spyt, samt det specifikke immunrespons på F. nucleatum hos patienter med CEVADS under immunterapibehandling.