Identifizierung einzelner histologischer Marker und Blutmarker bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des oberen Aerodigestivtrakts als Reaktion auf Immuntherapien (iMonitORL)

Das epidermoide Karzinom des oberen Aerodigestivtrakts (CEVADS) ist die sechsthäufigste Krebsart weltweit. Trotz aktueller Therapien (Strahlentherapie, Operation und Chemotherapie) haben Krebserkrankungen des oberen Aerodigestivtrakts (UAT) eine schlechte Prognose, mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von nicht mehr als 20 %.

Für rezidivierendes oder metastasiertes CEVADS wurde das therapeutische Arsenal, das viele Jahre auf Chemotherapie und Anti-EGFR-Wirkstoffen (Epidermal Growth Factor Receptor) basiert, um eine neue therapeutische Klasse bereichert: PD-1-Inhibitoren. Für CEVADS sind PD-1-Inhibitoren seit über einem Jahr für die Zweitlinienbehandlung von Nivolumab zugelassen und werden nun in der Erstlinientherapie von Pembrolizumab eingesetzt.

Die Ergebnisse dieser Therapieklasse sind bei CEVADS nicht so spektakulär wie bei Melanomen oder Bronchialkrebs. Tatsächlich reagieren nur 20 % der Patienten positiv auf die Behandlung, im Vergleich zu der Hälfte, bei der die Krankheit fortschreitet. Dieser geringe Anteil an Respondern kann durch die Tumorheterogenität innerhalb von CEVADS und eine schlechte Patientenauswahl erklärt werden.

Der einzige Marker, der zur Auswahl von Patienten verwendet wird, ist die durch ImmunoHistochemie (IHC) nachgewiesene PD-L1-Expression. Es scheint jedoch, dass dieser als unvollkommen beschriebene Marker in der HNO noch wenig erforscht ist. Es muss mit der Expression anderer Zelllinien in der Tumormikroumgebung verglichen werden, die eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen PD-1-Inhibitoren spielen könnten.

IHC identifiziert alle Makrophagen mithilfe des CD68-Markers, während der CD163-Marker spezifisch für M2-Makrophagen ist.

Andere Ziele in der Mikroumgebung werden ebenfalls untersucht, wobei eine tertiäre Lymphozytenstruktur (TLS) bei Melanomen entdeckt wurde, die mit Immuntherapie behandelt wurden.

Daher erscheint es notwendig, die Mechanismen der Tumorprogression unter Immuntherapie besser zu verstehen, um Strategien zur Optimierung des Ansprechens auf die Behandlung zu entwickeln. Dies würde eine bessere Auswahl von Patienten ermöglichen, die wahrscheinlich von einer Immuntherapie profitieren, und Perspektiven für therapeutische Kombinationen eröffnen.

Die Hypothese ist, dass Makrophagen, aber auch andere Zellen und Faktoren in der CEVADS-Mikroumgebung eine entscheidende Rolle bei der Resistenz gegen PD-1-Inhibitoren spielen. Ziel ist es daher, diese Makrophagenanalysen fortzusetzen, auf andere Zellen in der Mikroumgebung auszudehnen und sie mit anderen untersuchten Prognosefaktoren zu verknüpfen.

In einer prospektiven Studie wird Tumorgewebe während der Behandlung mit PD-1-Inhibitoren analysiert, um alle untersuchten Faktoren mit dem Ansprechen oder der Resistenz gegen Immuntherapien zu korrelieren.

Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die orale Mikrobiota in der Abstammungslinie der Darmmikrobiota im Laufe der Zeit äußerst stabil ist und eine Rolle bei der Onkogenese bestimmter Krebsarten, insbesondere CEVADS, spielt. Ebenso wie die Darmmikrobiota könnte sie auch einen prognostischen Faktor für das Ansprechen auf Immuntherapien darstellen.

Von allen Bakterien in dieser oralen Mikrobiota spielt eines nachweislich eine wichtige Rolle: Fusobacterium nucleatum (F. Nukleatum). Über den Wirkungsmechanismus von intratumoralem F. nucleatum auf die Entwicklung von CEVADS ist jedoch wenig bekannt. Insbesondere wird angenommen, dass es über Makrophagen, regulatorische T-Zellen (Tregs) und TLRs eine Rolle bei der lokalen Krebsimmunität spielt. Schließlich scheint es, dass spezifische antimikrobielle T-Zell-Reaktionen mit Tumorantigenen kreuzreagieren können, weshalb es wichtig ist, auch das Metabolom kommensaler Bakterien zu analysieren. Ziel dieser Studie war es, die Entwicklung des Vorhandenseins dieses Bakteriums im Speichel zu bewerten. sowie die spezifische Immunantwort auf F. nucleatum bei Patienten mit CEVADS während einer Immuntherapie.