Identificazione di singoli marcatori istologici e ematici in pazienti con carcinoma a cellule squamose del tratto aerodigestivo superiore recidivante o metastatico in risposta alle immunoterapie (iMonitORL)

Il carcinoma epidermoide del tratto aerodigestivo superiore (CEVADS) è il sesto tumore più comune al mondo. Nonostante le attuali terapie (radioterapia, chirurgia e chemioterapia), i tumori del tratto aerodigestivo superiore (UAT) hanno una prognosi sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni non superiore al 20%.

Per i CEVADS ricorrenti o metastatici, l’arsenale terapeutico, basato per molti anni sulla chemioterapia e sugli agenti anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), è stato arricchito da una nuova classe terapeutica: gli inibitori PD-1. Per CEVADS, gli inibitori PD-1 sono stati approvati per il trattamento di seconda linea di nivolumab da oltre un anno e sono ora utilizzati nel trattamento di prima linea di pembrolizumab.

I risultati di questa classe terapeutica nel CEVADS non sono così spettacolari come nel caso del melanoma o del cancro bronchiale. Infatti, solo il 20% dei pazienti ha una risposta favorevole, rispetto alla metà che sperimenta una progressione della malattia. Questa bassa percentuale di pazienti che hanno risposto può essere spiegata dall’eterogeneità del tumore all’interno del CEVADS e dalla scarsa selezione dei pazienti.

L'unico marcatore utilizzato per selezionare i pazienti è l'espressione di PD-L1 rilevata mediante immunoistochimica (IHC). Sembra però che questo marcatore, descritto come imperfetto, sia ancora poco esplorato in ORL. Deve essere confrontato con l'espressione di altre linee cellulari nel microambiente tumorale, che potrebbero svolgere un ruolo importante nella resistenza agli inibitori PD-1.

L'IHC identifica tutti i macrofagi utilizzando il marcatore CD68, mentre il marcatore CD163 è specifico per i macrofagi M2.

Sono allo studio anche altri bersagli nel microambiente, con la scoperta di una struttura linfocitaria terziaria (TLS) nel melanoma trattato con immunoterapia.

Sembra quindi necessario acquisire una migliore comprensione dei meccanismi di progressione del tumore in immunoterapia al fine di sviluppare strategie per ottimizzare la risposta al trattamento. Ciò consentirebbe una migliore selezione dei pazienti che potrebbero trarre beneficio dall’immunoterapia e aprirebbe prospettive per combinazioni terapeutiche.

L'ipotesi è che i macrofagi, ma anche altre cellule e fattori nel microambiente CEVADS, svolgano un ruolo decisivo nella resistenza agli inibitori PD-1. L'obiettivo è quindi quello di continuare queste analisi dei macrofagi, estenderle ad altre cellule nel microambiente e collegarle ad altri fattori prognostici in fase di studio.

Uno studio prospettico analizzerà il tessuto tumorale durante il trattamento con inibitori PD-1, al fine di correlare tutti i fattori studiati con la risposta o la resistenza alle immunoterapie.

Inoltre, il microbiota orale, nella stirpe del microbiota intestinale, ha dimostrato di essere altamente stabile nel tempo e di svolgere un ruolo nell’oncogenesi di alcuni tumori, in particolare CEVADS. Come il microbiota intestinale, anche esso potrebbe rappresentare un fattore prognostico nella risposta alle immunoterapie.

Di tutti i batteri presenti nel microbiota orale, uno ha dimostrato di svolgere un ruolo importante: il Fusobacterium nucleatum (F. nucleato). Tuttavia, si sa poco sul meccanismo d'azione del F. nucleatum intratumorale sullo sviluppo del CEVADS. In particolare, si ritiene che svolga un ruolo nell'immunità locale al cancro, attraverso i macrofagi, le cellule T regolatorie (Treg) e i TLR. Sembra infine che specifiche risposte antimicrobiche delle cellule T possano reagire in modo crociato con gli antigeni tumorali, da qui l'importanza di analizzare anche il metaboloma dei batteri commensali. Lo scopo di questo studio era di valutare l'evoluzione della presenza di questo batterio nella saliva, così come la risposta immunitaria specifica a F. nucleatum nei pazienti con CEVADS durante il trattamento immunoterapico.