Identificación de marcadores sanguíneos e histológicos individuales en pacientes con carcinoma de células escamosas del tracto aerodigestivo superior recurrente o metastásico en respuesta a inmunoterapias (iMonitORL)

El carcinoma epidermoide del tracto aerodigestivo superior (CEVADS) es el sexto cáncer más común en todo el mundo. A pesar de las terapias actuales (radioterapia, cirugía y quimioterapia), los cánceres del Tracto Aerodigestivo Superior (TAA) tienen un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a 10 años no superior al 20%.

Para los CEVADS recurrentes o metastásicos, el arsenal terapéutico, basado desde hace muchos años en la quimioterapia y en agentes anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), se ha enriquecido con una nueva clase terapéutica: los inhibidores de PD-1. Para CEVADS, los inhibidores de PD-1 han sido aprobados para el tratamiento de segunda línea con nivolumab durante más de un año y ahora se utilizan en el tratamiento de primera línea con pembrolizumab.

Los resultados de esta clase terapéutica en CEVADS no son tan espectaculares como para el melanoma o el cáncer de bronquios. De hecho, sólo el 20% de los pacientes tiene una respuesta favorable, en comparación con la mitad que experimenta progresión de la enfermedad. Esta baja proporción de respondedores puede explicarse por la heterogeneidad tumoral dentro de CEVADS y la mala selección de pacientes.

El único marcador utilizado para seleccionar pacientes es la expresión de PD-L1 detectada por inmunohistoquímica (IHC). Sin embargo, parece que este marcador, calificado de imperfecto, está aún poco explorado en ORL. Es necesario compararlo con la expresión de otras líneas celulares en el microambiente tumoral, que podrían desempeñar un papel importante en la resistencia a los inhibidores de PD-1.

La IHC identifica todos los macrófagos utilizando el marcador CD68, mientras que el marcador CD163 es específico de los macrófagos M2.

También se están investigando otras dianas en el microambiente, con el descubrimiento de una estructura de linfocitos terciarios (TLS) en melanoma tratado con inmunoterapia.

Por tanto, parece necesario comprender mejor los mecanismos de progresión tumoral bajo inmunoterapia para desarrollar estrategias que optimicen la respuesta al tratamiento. Esto permitiría una mejor selección de los pacientes que probablemente se beneficiarían de la inmunoterapia y abriría perspectivas para combinaciones terapéuticas.

La hipótesis es que los macrófagos, pero también otras células y factores del microambiente CEVADS, desempeñan un papel decisivo en la resistencia a los inhibidores de PD-1. Por tanto, el objetivo es continuar estos análisis de macrófagos, extenderlos a otras células del microambiente y vincularlos con otros factores pronósticos bajo investigación.

Un estudio prospectivo analizará el tejido tumoral durante el tratamiento con inhibidores de PD-1, con el fin de correlacionar todos los factores estudiados con la respuesta o resistencia a las inmunoterapias.

Además, se ha demostrado que la microbiota oral, en el linaje de la microbiota intestinal, es muy estable en el tiempo y desempeña un papel en la oncogénesis de ciertos cánceres, en particular CEVADS. Al igual que la microbiota intestinal, también podría representar un factor pronóstico en la respuesta a las inmunoterapias.

De todas las bacterias de esta microbiota bucal, se ha demostrado que una desempeña un papel importante: Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). Sin embargo, se sabe poco sobre el mecanismo de acción de F. nucleatum intratumoral en el desarrollo de CEVADS. En particular, se cree que desempeña un papel en la inmunidad local contra el cáncer, a través de macrófagos, células T reguladoras (Treg) y TLR. Finalmente, parece que respuestas antimicrobianas específicas de las células T pueden tener reacciones cruzadas con antígenos tumorales, de ahí la importancia de analizar también el metaboloma de las bacterias comensales. El objetivo de este estudio fue evaluar la evolución de la presencia de esta bacteria en la saliva. así como la respuesta inmune específica a F. nucleatum en pacientes con CEVADS durante el tratamiento de inmunoterapia.