Identificação de marcadores histológicos e sanguíneos individuais em pacientes com carcinoma espinocelular do trato aerodigestivo superior recorrente ou metastático em resposta a imunoterapias (iMonitORL)

O Carcinoma Epidermóide do Trato Aerodigestivo Superior (CEVADS) é o 6º câncer mais comum em todo o mundo. Apesar das terapias atuais (radioterapia, cirurgia e quimioterapia), os cancros do Trato Aerodigestivo Superior (TAU) têm um prognóstico desfavorável, com uma taxa de sobrevivência em 10 anos não superior a 20%.

Para CEVADS recorrentes ou metastáticos, o arsenal terapêutico, baseado durante muitos anos em quimioterapia e agentes anti-EGFR (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico), foi enriquecido por uma nova classe terapêutica: os inibidores PD-1. Para o CEVADS, os inibidores PD-1 foram aprovados para o tratamento de segunda linha do nivolumabe há mais de um ano e agora são usados ​​no tratamento de primeira linha do pembrolizumabe.

Os resultados desta classe terapêutica no CEVADS não são tão espetaculares como no melanoma ou no cancro brônquico. Na verdade, apenas 20% dos pacientes apresentam uma resposta favorável, em comparação com metade dos que apresentam progressão da doença. Esta baixa proporção de respondedores pode ser explicada pela heterogeneidade do tumor dentro do CEVADS e pela má seleção de pacientes.

O único marcador utilizado para selecionar pacientes é a expressão de PD-L1 detectada por ImunoHistoquímica (IHQ). Entretanto, parece que esse marcador, descrito como imperfeito, ainda é pouco explorado na otorrinolaringologia. Precisa ser comparado com a expressão de outras linhagens celulares no microambiente tumoral, que poderia desempenhar um papel importante na resistência aos inibidores de PD-1.

A IHC identifica todos os macrófagos utilizando o marcador CD68, enquanto o marcador CD163 é específico para macrófagos M2.

Outros alvos no microambiente também estão sendo investigados, com a descoberta de uma Estrutura Terciária de Linfócitos (TLS) no melanoma tratado com imunoterapia.

Parece, portanto, necessário obter uma melhor compreensão dos mecanismos de progressão tumoral sob imunoterapia, a fim de desenvolver estratégias para otimizar a resposta ao tratamento. Isto permitiria uma melhor seleção de pacientes com probabilidade de beneficiar da imunoterapia e abriria perspectivas para combinações terapêuticas.

A hipótese é que os macrófagos, mas também outras células e fatores do microambiente CEVADS, desempenhem um papel decisivo na resistência aos inibidores da PD-1. O objetivo é, portanto, continuar essas análises de macrófagos, estendê-las a outras células do microambiente e ligá-las a outros fatores prognósticos sob investigação.

Um estudo prospectivo analisará o tecido tumoral durante o tratamento com inibidores PD-1, a fim de correlacionar todos os fatores estudados com a resposta ou resistência às imunoterapias.

Além disso, a microbiota oral, na linhagem da microbiota intestinal, demonstrou ser altamente estável ao longo do tempo e desempenhar um papel na oncogénese de certos cancros, nomeadamente CEVADS. Assim como a microbiota intestinal, também poderia representar um fator prognóstico na resposta às imunoterapias.

De todas as bactérias nesta microbiota oral, foi demonstrado que uma desempenha um papel importante: Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). Porém, pouco se sabe sobre o mecanismo de ação da F. nucleatum intratumoral no desenvolvimento de CEVADS. Em particular, pensa-se que desempenha um papel na imunidade local ao cancro, através de macrófagos, células T reguladoras (Tregs) e TLRs. Finalmente, parece que respostas antimicrobianas específicas de células T podem reagir de forma cruzada com antígenos tumorais, daí a importância de analisar também o metaboloma de bactérias comensais. O objetivo deste estudo foi avaliar a evolução da presença desta bactéria na saliva, bem como a resposta imune específica ao F. nucleatum em pacientes com CEVADS durante tratamento imunoterápico.