Identyfikacja indywidualnych markerów histologicznych i krwi u pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym górnego odcinka przewodu pokarmowego w odpowiedzi na immunoterapię (iMonitORL)

Rak naskórkowy górnego odcinka przewodu oddechowo-pokarmowego (CEVADS) jest szóstym pod względem częstości występowania nowotworem na świecie. Pomimo obecnych metod leczenia (radioterapia, chirurgia i chemioterapia) nowotwory górnego odcinka przewodu oddechowo-pokarmowego (UAT) mają złe rokowanie, a wskaźnik przeżycia 10-letniego nie przekracza 20%.

W przypadku nawrotu lub przerzutów CEVADS arsenał terapeutyczny, oparty od wielu lat na chemioterapii i lekach anty-EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu), został wzbogacony o nową klasę terapeutyczną: inhibitory PD-1. W przypadku CEVADS inhibitory PD-1 zostały zatwierdzone do stosowania w leczeniu drugiego rzutu niwolumabem od ponad roku, a obecnie są stosowane w leczeniu pierwszego rzutu pembrolizumabu.

Wyniki tej klasy terapeutycznej w CEVADS nie są tak spektakularne, jak w przypadku czerniaka czy raka oskrzeli. Rzeczywiście, tylko u 20% pacjentów występuje korzystna odpowiedź w porównaniu z połową, u której występuje progresja choroby. Ten niski odsetek osób odpowiadających na leczenie można wyjaśnić heterogenicznością guza w obrębie CEVADS i słabą selekcją pacjentów.

Jedynym markerem stosowanym do selekcji pacjentów jest ekspresja PD-L1 wykrywana metodą immunohistochemiczną (IHC). Wydaje się jednak, że marker ten, określany jako niedoskonały, jest wciąż mało zbadany w laryngologii. Należy to porównać z ekspresją innych linii komórkowych w mikrośrodowisku nowotworu, które mogą odgrywać ważną rolę w oporności na inhibitory PD-1.

IHC identyfikuje wszystkie makrofagi za pomocą markera CD68, natomiast marker CD163 jest specyficzny dla makrofagów M2.

Badane są także inne cele w mikrośrodowisku, w tym odkrycie trzeciorzędowej struktury limfocytów (TLS) w czerniaku leczonym immunoterapią.

Konieczne wydaje się zatem lepsze poznanie mechanizmów progresji nowotworu w warunkach immunoterapii w celu opracowania strategii optymalizacji odpowiedzi na leczenie. Umożliwiłoby to lepszą selekcję pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z immunoterapii, i otworzyłoby perspektywy dla kombinacji terapeutycznych.

Hipoteza jest taka, że ​​makrofagi, ale także inne komórki i czynniki w mikrośrodowisku CEVADS, odgrywają decydującą rolę w oporności na inhibitory PD-1. Celem jest zatem kontynuacja analiz makrofagów, rozszerzenie ich na inne komórki w mikrośrodowisku i powiązanie ich z innymi badanymi czynnikami prognostycznymi.

W badaniu prospektywnym przeprowadzona zostanie analiza tkanki nowotworowej podczas leczenia inhibitorami PD-1 w celu skorelowania wszystkich badanych czynników z odpowiedzią lub opornością na immunoterapie.

Ponadto wykazano, że mikroflora jamy ustnej, należąca do linii mikroflory jelitowej, jest wysoce stabilna w czasie i odgrywa rolę w onkogenezie niektórych nowotworów, zwłaszcza CEVADS. Podobnie jak mikroflora jelitowa, może ona również stanowić czynnik prognostyczny w odpowiedzi na immunoterapię.

Wykazano, że spośród wszystkich bakterii tej mikrobioty jamy ustnej jedną odgrywa główną rolę: Fusobacterium jądro (F. jądro). Niewiele jednak wiadomo na temat mechanizmu działania wewnątrznowotworowego F. jądro na rozwój CEVADS. Uważa się, że w szczególności odgrywa rolę w miejscowej odporności na nowotwory za pośrednictwem makrofagów, limfocytów T regulatorowych (Treg) i receptorów TLR. Wreszcie wydaje się, że specyficzna odpowiedź przeciwdrobnoustrojowych limfocytów T może reagować krzyżowo z antygenami nowotworowymi, stąd znaczenie analizy metabolomu bakterii komensalnych. Celem tego badania była ocena ewolucji obecności tej bakterii w ślinie, jak również specyficzną odpowiedź immunologiczną na F. jądro u pacjentów z CEVADS podczas leczenia immunoterapeutycznego.