Olaparib a ASTX727 u BRCA1/2- a mutovaných nádorů s deficitem homologní rekombinace (HRD)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory (jakýkoli typ solidního nádoru) s:

   Fáze I, Eskalace dávky: Zárodečná a/nebo somatická mutace* v jednom nebo více z následujících genů: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM a/nebo CHEK2.

   Fáze Ib, rozšíření dávky**:

   1. Expanzní kohorta A (n=6): Zárodečná mutace* (s doprovodnou somatickou mutací nebo bez ní) v jednom nebo více z následujících genů: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM a/nebo CHEK2;

   2. Expanzní kohorta B (n=6): Zárodečná a/nebo somatická mutace* v jednom nebo více z následujících genů: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM a/nebo CHEK2.

      • Testování opravných mutací DNA by mělo proběhnout před souhlasem se studiem nebo před zařazením do testu pomocí testu schváleného CLIA.
2. Má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 podle hodnocení zkoušejícího. Léze umístěné v dříve ozářených oblastech se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
3. Účastníci mohou dostávat jakékoli linie předchozí terapie a jsou refrakterní nebo netolerující terapii schválenou pro jejich stav nebo nechtějí přijímat aktuálně schválenou terapii.

4. Předchozí inhibitory PARP jsou povoleny za předpokladu, že jsou splněna následující dvě kritéria:

   1. Účastník NEPOŽADoval snížení dávky související s toxicitou nebo zpoždění dávky během předchozí léčby inhibitorem PARP; a
   2. Účastník NEZAznamenal žádnou alergickou reakci na inhibitory PARP.
5. Věk >=18 let
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 nebo Karnofsky >60 %

7. Prokazuje adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

   Přiměřená funkce kostní dřeně:

   1. hemoglobin >=10,0 g/dl
   2. absolutní počet neutrofilů >=1 500/mikrolitr (mcL)
   3. krevní destičky >=100 000/mcl

   Přiměřená funkce jater:

   1. celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
   2. aspartátaminotransferáza (AST)/(SGOT) <= 2,5 x ústavní ULN
   3. alaninaminotransferáza (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x ústavní ULN
   4. kreatinin <= 1,5 x ústavní ULN nebo clearance kreatininu Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
9. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
10. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
11. Jedinci s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Jedinci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, by mohli být způsobilí, pokud je virová nálož HCV nedetekovatelná.
12. Jedinci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese po dobu alespoň 4 týdnů. Účastníci musí být bez potřeby léčby steroidy po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou studijní intervence. Účastník s jednou nebo dvěma lézemi, které byly definitivně léčeny resekcí nebo fokálním zářením a nemají žádné příznaky, je způsobilý po 2 týdnech.
13. Na základě zjištění z údajů u lidí a/nebo studií na zvířatech a jejich mechanismů účinku mohou ASTX727 a olaparib způsobit poškození plodu, když jsou podávány těhotné ženě. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (definované níže) souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce včetně hormonálních nebo bariérových metod nebo přísnou abstinencí po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po posledním podání studijní léčby. Muži (s partnerkami s reprodukčním potenciálem nebo těhotné) léčení nebo zařazení do tohoto protokolu také musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po posledním podání studijní léčby. Pokud jednotlivec účastnící se této studie (nebo partner jednotlivce účastnícího se studie) otěhotní nebo má podezření na těhotenství, měl by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. Žena je považována za ženu v plodném věku (bez ohledu na sexuální orientaci, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle vlastního uvážení), pokud není doloženo, že jedinec splňuje jedno z následujících dvou kritérií: (1) dosáhla postmenopauzy stav (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy); nebo (2) podstoupila chirurgickou sterilizaci (tj. hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii pro odstranění dělohy a/nebo vaječníků).
14. Do této studie jsou způsobilí jedinci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.

Poznámka: Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML) jsou vyloučeny podle vyloučení č. 7.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupil systémovou protinádorovou léčbu do 3 týdnů po první dávce, ozařování do 2 týdnů, protilátkovou léčbu do 4 týdnů. Současné podávání analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) u rakoviny prostaty a analogů somatostatinu u neuroendokrinních nádorů je povoleno jako standardní péče.
2. Nedošlo k úpravě nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby na <= stupeň 1 (CTCAE v5.0) nebo výchozí hodnotu (jiná než alopecie).
3. Obdržení jakýchkoli dalších zkoumaných látek nebo zařízení do 3 týdnů před zahájením zkušební léčby.
4. Neschopnost polykat perorální léky
5. Jedinci, kteří kojí/kojí na hrudi (kvůli možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí z olaparibu a ASTX727). Účastníci studie, kteří kojí, musí souhlasit s přerušením kojení/kojení na hrudi po dobu trvání studijní léčby a 1 měsíc po poslední dávce zkušební terapie.
6. Jedince, které jsou těhotné (kvůli možnosti, že olaparib a ASTX727 mohou způsobit závažné nežádoucí reakce u nenarozeného dítěte). Ženy ve fertilním věku (definované níže) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před prvním podáním studovaného léku. Žena je považována za ženu v plodném věku (bez ohledu na sexuální orientaci, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle vlastního uvážení), pokud není doloženo, že jedinec splňuje jedno z následujících dvou kritérií: (1) dosáhla postmenopauzy stav (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy); nebo (2) podstoupila chirurgickou sterilizaci (tj. hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii pro odstranění dělohy a/nebo vaječníků). Jednotlivci s jakýmkoliv stavem nebo sociálními okolnostmi, které by podle názoru zkoušejícího zhoršovaly schopnost účastníka dodržovat studijní aktivity, narušovaly bezpečnost účastníka nebo koncové body studie.
7. Diagnostika myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
8. Užívání zakázaných léků, které nelze bezpečně přerušit nebo nahradit.