Olaparib und ASTX727 in BRCA1/2- und homologen Rekombinationsdefizienten (HRD)-mutierten Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren (beliebiger solider Tumortyp) haben mit:

   Phase I, Dosissteigerung: Keimbahn- und/oder somatische Mutation* in einem oder mehreren der folgenden Gene: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM und/oder CHEK2.

   Phase Ib, Dosiserweiterung**:

   1. Expansionskohorte A (n=6): Keimbahnmutation* (mit oder ohne begleitende somatische Mutation) in einem oder mehreren der folgenden Gene: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM und/oder CHEK2;

   2. Expansionskohorte B (n=6): Keimbahn- und/oder somatische Mutation* in einem oder mehreren der folgenden Gene: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM und/oder CHEK2.

      • Der Test auf DNA-Reparaturmutationen sollte vor der Studieneinwilligung oder der Einschreibung durch einen von der CLIA genehmigten Test erfolgen.
2. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfer beurteilt. Läsionen, die sich in zuvor bestrahlten Bereichen befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
3. Die Teilnehmer haben möglicherweise eine vorherige Therapie erhalten und sind refraktär oder intolerant gegenüber einer für ihre Erkrankung zugelassenen Therapie oder sind nicht bereit, eine derzeit zugelassene Therapie zu erhalten.

4. Vorherige PARP-Inhibitoren sind zulässig, sofern die folgenden zwei Kriterien erfüllt sind:

   1. Der Teilnehmer hat KEINE toxizitätsbedingten Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen während der vorherigen PARP-Inhibitor-Behandlung benötigt; Und
   2. Der Teilnehmer hatte KEINE allergische Reaktion auf PARP-Inhibitoren.
5. Alter >=18 Jahre
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 oder Karnofsky >60 %

7. Zeigt eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert:

   Ausreichende Knochenmarksfunktion:

   1. Hämoglobin >=10,0 g/dl
   2. absolute Neutrophilenzahl >=1.500/Mikroliter (mcL)
   3. Blutplättchen >=100.000/mcL

   Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Aspartataminotransferase (AST)/(SGOT) <= 2,5 x institutionelle ULN
   3. Alaninaminotransferase (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x institutionelle ULN
   4. Kreatinin <= 1,5 x institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
9. An dieser Studie können Personen teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast nicht nachweisbar ist.
10. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
11. Personen mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Personen mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, könnten berechtigt sein, wenn die HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
12. Personen mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie mindestens 4 Wochen lang keine Anzeichen einer Progression zeigt. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienintervention mindestens 14 Tage lang keine Steroidbehandlung benötigen. Ein Teilnehmer mit einer oder zwei Läsionen, die definitiv mit Resektion oder fokaler Bestrahlung behandelt wurden und keine Symptome aufweist, ist nach 2 Wochen teilnahmeberechtigt.
13. Basierend auf Erkenntnissen aus Humandaten und/oder Tierstudien und ihren Wirkmechanismen können ASTX727 und Olaparib bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (unten definiert) einer angemessenen Empfängnisverhütung einschließlich hormoneller oder Barrieremethoden oder strikter Abstinenz für die Dauer der Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung zustimmen. Männer (mit gebärfähigen oder schwangeren Partnerinnen), die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine an dieser Studie teilnehmende Person (oder der Partner einer an der Studie teilnehmenden Person) schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, sollte sie den behandelnden Arzt unverzüglich informieren. Eine Frau gilt als gebärfähig (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), es sei denn, es wird dokumentiert, dass die Person eines der folgenden beiden Kriterien erfüllt: (1) die Postmenopause erreicht hat Zustand (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause); oder (2) sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (d. h. Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie zur Entfernung von Gebärmutter und/oder Eierstöcken).
14. Für diese Studie sind Personen mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.

Hinweis: Die Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) ist gemäß Ausschluss Nr. 7 ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Hat innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis systemische Krebstherapien, innerhalb von 2 Wochen eine Bestrahlung und innerhalb von 4 Wochen eine Antikörpertherapie erhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Analoga des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs und von Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren ist gemäß dem Behandlungsstandard zulässig.
2. Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht auf <= Grad 1 (CTCAE v5.0) oder den Ausgangswert (außer Alopezie) erholt.
3. Erhalt aller anderen Prüfpräparate oder Geräte innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
4. Kann orale Medikamente nicht schlucken
5. Personen, die stillen/stillen (aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Olaparib und ASTX727). Studienteilnehmer, die stillen, müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für einen Monat nach der letzten Dosis der Studientherapie das Stillen/Stillen zu unterbrechen.
6. Personen, die schwanger sind (aufgrund des Potenzials von Olaparib und ASTX727, schwerwiegende Nebenwirkungen beim ungeborenen Kind hervorzurufen). Bei Frauen im gebärfähigen Alter (unten definiert) muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Eine Frau gilt als gebärfähig (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), es sei denn, es wird dokumentiert, dass die Person eines der folgenden beiden Kriterien erfüllt: (1) die Postmenopause erreicht hat Zustand (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause); oder (2) sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (d. h. Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie zur Entfernung von Gebärmutter und/oder Eierstöcken). Personen mit einer Erkrankung oder einem sozialen Umstand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers zur Einhaltung der Studienaktivitäten beeinträchtigen, die Sicherheit der Teilnehmer oder die Endpunkte der Studie beeinträchtigen würde.
7. Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
8. Einnahme eines verbotenen Medikaments, das nicht sicher abgesetzt oder ersetzt werden kann.