Olaparib ja ASTX727 BRCA1/2- ja homologisen rekombinaatiopuutteisen (HRD) mutaatioiden kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistetut edenneet kiinteät kasvaimet (mikä tahansa kiinteä kasvaintyyppi), joilla on:

   Vaihe I, annoksen eskalaatio: iturata ja/tai somaattinen mutaatio* yhdessä tai useammassa seuraavista geeneistä: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM ja/tai CHEK2.

   Vaihe Ib, annoksen laajennus**:

   1. Laajennuskohortti A (n = 6): Sukulinjamutaatio* (samaattisen mutaation kanssa tai ilman) yhdessä tai useammassa seuraavista geeneistä: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM ja/tai CHEK2;

   2. Laajennuskohortti B (n=6): Sukulinja ja/tai somaattinen mutaatio* yhdessä tai useammassa seuraavista geeneistä: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM ja/tai CHEK2.

      • DNA-korjausmutaatioiden testaus tulisi suorittaa ennen tutkimukseen suostumusta tai ilmoittautumista CLIA-hyväksyttyyn testiin.
2. Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan tutkijan arvioiden mukaan. Aiemmin säteilytetyillä alueilla sijaitsevia vaurioita pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
3. Osallistujat ovat saattaneet saada mitä tahansa aikaisempaa hoitoa ja he eivät ole vastenmielisiä tai eivät siedä sairautensa vuoksi hyväksyttyä hoitoa tai eivät halua saada tällä hetkellä hyväksyttyä hoitoa.

4. Aiemmat PARP-estäjät ovat sallittuja, jos seuraavat kaksi kriteeriä täyttyvät:

   1. Osallistuja EI ole vaatinut myrkyllisyyteen liittyviä annoksen pienennyksiä tai lykkäyksiä aiemman PARP-inhibiittorihoidon aikana; ja
   2. Osallistuja EI ole kokenut allergista reaktiota PARP-estäjille.
5. Ikä >=18 vuotta
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​<2 tai Karnofsky >60 %

7. Osoittaa riittävän elimen toiminnan alla määritellyllä tavalla:

   Riittävä luuytimen toiminta:

   1. hemoglobiini > = 10,0 g/dl
   2. absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1500/mikrolitra (mcl)
   3. verihiutaleet >=100 000/mcl

   Riittävä maksan toiminta:

   1. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen yläraja normaali (ULN)
   2. aspartaattiaminotransferaasi (AST)/(SGOT) <= 2,5 x laitoksen ULN
   3. alaniiniaminotransferaasi (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x laitoksen ULN
   4. kreatiniini <= 1,5 x laitoksen ULN tai kreatiniinipuhdistuma Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, laskettu käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä.
8. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
9. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet henkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
10. Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
11. Henkilöiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Henkilöt, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, voivat olla kelvollisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita.
12. Henkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen seuranta aivokuvauksesta ei osoita merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikkoon. Osallistujien on oltava ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Osallistuja, jolla on yksi tai kaksi vauriota, jotka on ehdottomasti hoidettu resektiolla tai fokaalisäteilyllä ja joilla ei ole oireita, on kelvollinen 2 viikon kuluttua.
13. Ihmisillä ja/tai eläinkokeissa saatujen löydösten ja niiden vaikutusmekanismien perusteella ASTX727 ja olaparibi voivat aiheuttaa sikiövaurioita, kun niitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (määritelty alla) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä, mukaan lukien hormonaaliset tai estemenetelmät, tai tiukka pidättyminen tutkimushoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Miesten (joiden naispuoliset kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä tai jotka ovat raskaana) on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimushoidon ajan ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen. Jos tähän tutkimukseen osallistuva henkilö (tai tutkimukseen osallistuvan henkilön kumppani) tulee raskaaksi tai epäilee raskautta, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, munanjohtimien sidonnasta tai selibaatista valinnan mukaan), ellei ole dokumentoitua, että henkilö täyttää jommankumman seuraavista kahdesta kriteeristä: (1) on saavuttanut postmenopausaalin tila (>= 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet); tai (2) hänelle on tehty kirurginen sterilointi (eli kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munasarjojen poisto kohdun ja/tai munasarjojen poistamiseksi).
14. Tähän tutkimukseen voivat osallistua henkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

Huomautus: Myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) tai akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi on poissuljettu poikkeuksen 7 mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hän on saanut systeemistä syöpähoitoa 3 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta, säteilyä 2 viikon sisällä, vasta-ainehoitoa 4 viikon sisällä. Luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogien samanaikainen anto eturauhassyöpään ja somatostatiinianalogien antaminen neuroendokriinisiin kasvaimiin on sallittu hoidon standardien mukaisesti.
2. Ei ole toipunut aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista <= asteeseen 1 (CTCAE v5.0) tai lähtötilanteeseen (muuhun kuin hiustenlähtöön).
3. Muiden tutkimusaineiden tai laitteiden vastaanotto 3 viikon sisällä ennen koehoidon aloittamista.
4. Ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä
5. Imettävät/rintaruokittavat henkilöt (koska olaparibi ja ASTX727 voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imeväisille). Imettävien tutkimukseen osallistujien on suostuttava lopettamaan imetys/rintaruokinta tutkimushoidon ajaksi ja 1 kuukauden ajaksi viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
6. Raskaana olevat henkilöt (koska olaparibi ja ASTX727 voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia syntymättömälle lapselle). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (määritelty alla) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, munanjohtimien sidonnasta tai selibaatista valinnan mukaan), ellei ole dokumentoitua, että henkilö täyttää jommankumman seuraavista kahdesta kriteeristä: (1) on saavuttanut postmenopausaalin tila (>= 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet); tai (2) hänelle on tehty kirurginen sterilointi (eli kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munasarjojen poisto kohdun ja/tai munasarjojen poistamiseksi). Henkilöt, joilla on mikä tahansa tila tai sosiaalinen olosuhde, joka tutkijan mielestä heikentäisi osallistujan kykyä noudattaa tutkimustoimintaa, häiritsee osallistujan turvallisuutta tai tutkimuksen päätepisteitä.
7. Myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) tai akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi.
8. Kielletyn lääkkeen ottaminen, jota ei voida turvallisesti keskeyttää tai korvata.