Olaparibe e ASTX727 em tumores mutantes com deficiência de recombinação homóloga e BRCA1/2 (HRD)

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter tumores sólidos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente (qualquer tipo de tumor sólido) com:

   Fase I, Escalonamento de Dose: Mutação germinativa e/ou somática* em um ou mais dos seguintes genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e/ou CHEK2.

   Fase Ib, Expansão da Dose**:

   1. Coorte de Expansão A (n=6): Mutação germinativa* (com ou sem mutação somática associada) em um ou mais dos seguintes genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e/ou CHEK2;

   2. Coorte de Expansão B (n=6): Mutação germinativa e/ou somática* em um ou mais dos seguintes genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e/ou CHEK2.

      • Os testes para mutações de reparo de DNA devem ocorrer antes do consentimento do estudo ou da inscrição por meio de um teste aprovado pela CLIA.
2. Tem doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo investigador. Lesões situadas em áreas previamente irradiadas são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
3. Os participantes podem ter recebido qualquer linha de terapia anterior e são refratários ou intolerantes à terapia aprovada para sua condição ou não desejam receber a terapia atualmente aprovada.

4. Inibidores anteriores de PARP são permitidos, desde que os dois critérios a seguir sejam atendidos:

   1. O participante NÃO exigiu reduções de dose relacionadas à toxicidade ou atrasos de dose durante o tratamento anterior com inibidor de PARP; e
   2. O participante NÃO apresentou nenhuma reação alérgica aos inibidores de PARP.
5. Idade >=18 anos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 ou Karnofsky >60%

7. Demonstra função orgânica adequada conforme definido abaixo:

   Função adequada da medula óssea:

   1. hemoglobina >=10,0 g/dl
   2. contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/microlitro (mcL)
   3. plaquetas >=100.000/mcL

   Função hepática adequada:

   1. bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional normal (LSN)
   2. aspartato aminotransferase (AST)/(SGOT) <= 2,5 x LSN institucional
   3. alanina aminotransferase (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x LSN institucional
   4. creatinina <= 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault.
8. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
9. Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
10. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
11. Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Indivíduos com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento podem ser elegíveis se a carga viral do VHC for indetectável.
12. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas. Os participantes não precisam de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Um participante com uma ou duas lesões que foram definitivamente tratadas com ressecção ou radiação focal e não apresenta sintomas é elegível após 2 semanas.
13. Com base nos resultados de dados humanos e/ou estudos em animais e nos seus mecanismos de ação, ASTX727 e olaparib podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (definidas abaixo) devem concordar em usar contracepção adequada, incluindo métodos hormonais ou de barreira ou abstinência estrita durante o tratamento do estudo e durante 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Homens (com parceiras femininas com potencial reprodutivo ou que estão grávidas) tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última administração do tratamento do estudo. Caso um indivíduo participante deste estudo (ou o parceiro de um indivíduo participante do estudo) engravide ou suspeite de gravidez, deverá informar imediatamente o médico assistente. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (independentemente da orientação sexual, ter sido submetida a uma laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção), a menos que esteja documentado que o indivíduo atende a um dos dois critérios a seguir: (1) atingiu a pós-menopausa estado (>= 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa); ou (2) foi submetido a esterilização cirúrgica (ou seja, histerectomia e/ou ooforectomia bilateral para remoção do útero e/ou ovários).
14. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.

Nota: O diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA) está excluído de acordo com a exclusão nº 7.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapias anticâncer sistêmicas dentro de 3 semanas após a primeira dose, radiação dentro de 2 semanas, terapia com anticorpos dentro de 4 semanas. A administração concomitante de análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para câncer de próstata e análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos é permitida de acordo com o padrão de tratamento.
2. Não se recuperou de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior até <= grau 1 (CTCAE v5.0) ou linha de base (exceto alopecia).
3. Recebimento de quaisquer outros agentes ou dispositivos em investigação dentro de 3 semanas antes do início da terapia experimental.
4. Incapaz de engolir medicamentos orais
5. Indivíduos que estão amamentando/amamentando (devido ao potencial de reações adversas graves em bebês amamentados por olaparibe e ASTX727). As participantes do estudo que estão amamentando devem concordar em interromper a amamentação/amamentação durante o tratamento do estudo e por 1 mês após a dose final da terapia experimental.
6. Indivíduos que estão grávidas (devido ao potencial do olaparibe e do ASTX727 causarem reações adversas graves ao feto). Mulheres com potencial para engravidar (definido abaixo) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo nas 72 horas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (independentemente da orientação sexual, ter sido submetida a uma laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção), a menos que esteja documentado que o indivíduo atende a um dos dois critérios a seguir: (1) atingiu a pós-menopausa estado (>= 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa); ou (2) foi submetido a esterilização cirúrgica (ou seja, histerectomia e/ou ooforectomia bilateral para remoção do útero e/ou ovários). Indivíduos com qualquer condição ou circunstância social que, na opinião do investigador, possa prejudicar a capacidade do participante de cumprir as atividades do estudo, interferir na segurança do participante ou nos desfechos do estudo.
7. Diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA).
8. Tomar um medicamento proibido que não pode ser descontinuado ou substituído com segurança.